[发明专利]稳定化多肽胰岛素受体调控剂

摘要

本发明提供了稳定化的α-CT多肽，其包含α-螺旋区段，且其中所述多肽是式(I-1)或式(I-2)的多肽：R^f-[X_AA]_s-X_A1-X_A2-X_A3-X_A4-X_A5-X_A6-X_A7-X_A8-X_A9-X_A10-X_A11-X_A12-X_A13-X_A14-[X_AA]_t-R^e(I-1)R^f-[X_AA]_s-X_C1-X_C2-X_C3-X_C4-X_C5-X_C6-X_C7-X_C8-X_C9-X_C10-X_C11-X_C12-X_C13-X_C14-X_C15-X_C16-X_C17-X_C18-X_C19-X_C20-[X_AA]_t-R^e (I-2)其中所述α-CT多肽结合胰岛素受体，且其中所述α-CT多肽包含至少一个钉合物(即两个交联氨基酸)和/或至少一个缝合物(即三个交联氨基酸)。本发明进一步提供了包含钉合或缝合α-CT多肽的胰岛素类似物、其药物组合物、使用方法，例如治疗糖尿病性病症或其并发症的方法。

主权项

一种包含α‑螺旋区段的多肽，其中所述多肽结合胰岛素受体，且其中所述多肽是式(I‑1)的多肽或其药学可接受盐：R^f‑[X_AA]_s‑X_A1‑X_A2‑X_A3‑X_A4‑X_A5‑X_A6‑X_A7‑X_A8‑X_A9‑X_A10‑X_A11‑X_A12‑X_A13‑X_A14‑[X_AA]_t‑R^e(I‑1)；其中所述多肽包含至少一个式(i)的两个交联氨基酸：或至少一个式(ii)的三个交联氨基酸：其中：的每个独立代表单键、双键或叁键；R^a1、R^a2、和R^a3的每个独立是氢；酰基；任选取代的C_1‑6烷基；或氨基保护基；R^2a和R^2b各自独立是任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的杂烷基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；R^3a和R^3b各自独立是任选取代的亚烷基；未取代的亚杂烷基；任选取代的亚碳环基；或任选取代的亚杂环基；或者任选地，R^2a和R^3a连接以形成环；或任选地，R^2b和R^3b连接以形成环；L₁独立是键；任选取代的C_1‑10亚烷基；或–C(＝O)OR^L1–；L₂独立是键；任选取代的C_1‑10亚烷基；或–C(＝O)OR^L2–；R^L1和R^L2各自独立是任选取代的C_1‑10亚烷基；R^c1、R^c2、和R^c3的每个独立是氢；任选取代的脂肪族基；任选取代的杂脂肪族基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；酰基；任选取代的羟基；任选取代的巯基；任选取代的氨基；叠氮基；氰基；异氰基；卤素；或硝基；q1、q2和q3的每个独立是0、1或2；y和z各自独立是介于1和10之间的整数，包括端点；每个[X_AA]独立是天然的或非天然的氨基酸；s是0或1至50之间的整数，包括端点；t是0或1至50之间的整数，包括端点；R^f是选自下列的N端基团：氢；经取代的和未取代的脂肪族基；经取代的和未取代的杂脂肪族基；经取代的和未取代的芳基；经取代的和未取代的杂芳基；酰基；树脂；氨基保护基；和任选通过连接基连接的标记物，其中所述连接基选自下列各项的一个或多个组合：经取代的和未取代的亚烷基；经取代的和未取代的亚烯基；经取代的和未取代的亚炔基；经取代的和未取代的亚杂烷基；经取代的和未取代的亚杂烯基；经取代的和未取代的亚杂炔基；经取代的和未取代的亚芳基；经取代的和未取代的亚杂芳基；和亚酰基；R^e是选自下列的C端基团：氢；经取代的和未取代的脂肪族基；经取代的和未取代的杂脂肪族基；经取代的和未取代的芳基；经取代的和未取代的杂芳基；–OR^E；–N(R^E)₂；和–SR^E，其中R^E的每个独立是氢；任选取代的脂肪族基；任选取代的杂脂肪族基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；酰基；树脂；保护基；或两个R^E基团一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；X_A1不存在或者是与另一个氨基酸一起形成式(i)的交联物的氨基酸；X_A2是天然的或非天然的氨基酸；或者是与另一个氨基酸一起形成式(i)的交联物的氨基酸；或者是与两个其它氨基酸一起形成式(ii)的交联物的氨基酸；X_A3是氨基酸F；X_A4是氨基酸E；X_A5是天然的或非天然的氨基酸；或者是与另一个氨基酸一起形成式(i)的交联物的氨基酸，或者是与两个其它氨基酸一起形成式(ii)的交联物的氨基酸；X_A6是天然的或非天然的氨基酸；或者是与另一个氨基酸一起形成式(i)的交联物的氨基酸，或者是与两个其它氨基酸一起形成式(ii)的交联物的氨基酸；X_A7是氨基酸L；X_A8是氨基酸H；X_A9是氨基酸N；X_A10是天然的或非天然的氨基酸；或者是与另一个氨基酸一起形成式(i)的交联物的氨基酸，或者是与两个其它氨基酸一起形成式(ii)的交联物的氨基酸；X_A11是氨基酸V或A；X_A12是氨基酸F或A；并且X_A13是天然的或非天然的氨基酸；或者是与另一个氨基酸一起形成式(i)的交联物的氨基酸，或者是与两个其它氨基酸一起形成式(ii)的交联物的氨基酸；并且X_A14不存在或者是与另一个氨基酸一起形成式(i)的交联物的氨基酸。