[发明专利]Zeste同源物增强子2抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)的新的化合物，其是Zeste同源物增强子2(EZH2)的抑制剂，涉及含有它们的药物组合物、它们的制备方法和它们在治疗癌症的疗法中的用途。

主权项

式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，式(I)化合物为：其中：A为O或NH；X为O、N、S、CR⁶或NR⁷；Y为O、N、S、CR⁶或NR⁷；Z为CR⁵或NR⁸；其中当X为O、S或NR⁷时，Y为N或CR⁶和Z为CR⁵；当Y为O、S或NR⁷时，X为N或CR⁶和Z为CR⁵；和当Z为NR⁸时，Y为N或CR⁶和X为N或CR⁶；R¹、R²和R³各自独立地选自氢、(C₁‑C₄)烷氧基、(C₁‑C₈)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基(C₁‑C₄)烷基‑、卤代(C₁‑C₄)烷基、(C₃‑C₈)环烷基、羟基(C₁‑C₄)烷基、(C₃‑C₈)环烷基(C₁‑C₄)烷基‑、R^aO(O)CNH(C₁‑C₄)烷基‑、(C₆‑C₁₀)二环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C₁‑C₄)烷基‑、芳基、芳基(C₁‑C₄)烷基‑、杂芳基、杂芳基(C₁‑C₄)烷基‑、卤素、氰基、‑C(O)R^a、‑CO₂R^a、‑C(O)NR^aR^b、‑C(O)NR^aNR^aR^b、‑SR^a、‑S(O)R^a、‑SO₂R^a、‑SO₂NR^aR^b、硝基、‑NR^aR^b、‑NR^aC(O)R^b、‑NR^aC(O)NR^aR^b、‑NR^aC(O)OR^a、‑NR^aSO₂R^b、‑NR^aSO₂NR^aR^b、‑NR^aNR^aR^b、‑NR^aNR^aC(O)R^b、‑NR^aNR^aC(O)NR^aR^b、‑NR^aNR^aC(O)OR^a、‑OR^a、‑OC(O)R^a和‑OC(O)NR^aR^b，其中各(C₃‑C₈)环烷基、(C₆‑C₁₀)二环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下基团取代1、2或3次：羟基、卤素、硝基、(C₁‑C₄)烷基、氰基、(C₁‑C₄)烷氧基、‑NR^aR^b或‑CO₂R^a；R⁴选自氢、(C₁‑C₃)烷氧基、(C₁‑C₃)烷基、羟基、卤素、氰基、(C₃‑C₆)环烷基、杂环烷基、‑NR^aR^b、卤代(C₁‑C₃)烷基和羟基(C₁‑C₃)烷基；R⁵选自(C₄‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₃‑C₈)烷氧基、(C₄‑C₈)环烷基、(C₃‑C₈)环烷基(C₁‑C₂)烷基‑、(C₃‑C₈)环烷基氧基‑、杂环烷基、杂环烷基(C₁‑C₂)烷基‑、杂环烷基氧基‑、芳基、杂芳基和‑NR^aR^b，其中所述(C₄‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₃‑C₈)烷氧基、(C₄‑C₈)环烷基、(C₃‑C₈)环烷基(C₁‑C₂)烷基‑、(C₃‑C₈)环烷基氧基‑、杂环烷基、杂环烷基(C₁‑C₂)烷基‑、杂环烷基氧基‑、芳基或杂芳基任选独立地被以下基团取代1、2或3次：卤素、‑OR^a、‑NR^aR^b、‑NHCO₂R^a、硝基、(C₁‑C₃)烷基、R^aR^bN(C₁‑C₃)烷基‑、R^aO(C₁‑C₃)烷基‑、(C₃‑C₈)环烷基、氰基、‑CO₂R^a、‑C(O)NR^aR^b、‑SO₂NR^aR^b、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述(C₃‑C₈)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下基团取代1或2次：卤素、(C₁‑C₄)烷基、卤代(C₁‑C₄)烷基、‑CO(C₁‑C₄)烷基、‑CO₂(C₁‑C₄)烷基、‑NR^aR^b、‑NHCO₂R^a、羟基、氧代基团、(C₁‑C₄)烷氧基或(C₁‑C₄)烷氧基(C₁‑C₄)烷基‑；或在所述(C₂‑C₈)烯基上任意2个任选取代基与它们所连接的碳原子一起表示5‑8元环，其任选地含有选自以下的杂原子：氧、氮和硫，其中所述环任选独立地被以下基团取代1或2次：(C₁‑C₄)烷基、卤代(C₁‑C₄)烷基、‑CO(C₁‑C₄)烷基、‑CO₂(C₁‑C₄)烷基、‑NR^aR^b、‑NHCO₂R^a、羟基、氧代基团、(C₁‑C₄)烷氧基或(C₁‑C₄)烷氧基(C₁‑C₄)烷基‑；R⁶选自氢、卤素、(C₁‑C₈)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、‑B(OH)₂、(C₃‑C₈)环烷基、(C₃‑C₈)环烷基(C₁‑C₄)烷基‑、(C₆‑C₁₀)二环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C₁‑C₄)烷基‑、芳基、芳基(C₁‑C₄)烷基‑、杂芳基、杂芳基(C₁‑C₄)烷基、氰基、‑C(O)R^a、‑CO₂R^a、‑C(O)NR^aR^b、‑C(O)NR^aNR^aR^b、‑SR^a、‑S(O)R^a、‑SO₂R^a、‑SO₂NR^aR^b、硝基、‑NR^aR^b、R^aR^bN(C₁‑C₄)烷基‑、‑NR^aC(O)R^b、‑NR^aC(O)NR^aR^b、‑NR^aC(O)OR^a、‑NR^aSO₂R^b、‑NR^aSO₂NR^aR^b、‑NR^aNR^aR^b、‑NR^aNR^aC(O)R^b、‑NR^aNR^aC(O)NR^aR^b、‑NR^aNR^aC(O)OR^a、‑OR^a、‑OC(O)R^a和‑OC(O)NR^aR^b，其中各环烷基、二环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下基团取代1、2或3次：R^c‑(C₁‑C₆)烷基‑O‑、R^c‑(C₁‑C₆)烷基‑S‑、R^c‑(C₁‑C₆)烷基‑、(C₁‑C₄)烷基‑杂环烷基‑、卤素、(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₈)环烷基、卤代(C₁‑C₆)烷基、氰基、‑C(O)R^a、‑CO₂R^a、‑C(O)NR^aR^b、‑SR^a、‑S(O)R^a、‑SO₂R^a、‑SO₂NR^aR^b、硝基、‑NR^aR^b、‑NR^aC(O)R^b、‑NR^aC(O)NR^aR^b、‑NR^aC(O)OR^a、‑NR^aSO₂R^b、‑NR^aSO₂NR^aR^b、‑OR^a、‑OC(O)R^a、‑OC(O)NR^aR^b、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C₁‑C₄)烷基或杂芳基(C₁‑C₄)烷基；R⁷选自氢、(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₈)环烷基、(C₃‑C₈)环烷基(C₁‑C₄)烷基‑、(C₆‑C₁₀)二环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C₁‑C₄)烷基‑、芳基、芳基(C₁‑C₄)烷基‑、杂芳基、杂芳基(C₁‑C₄)烷基、‑C(O)R^a、‑CO₂R^a、‑C(O)NR^aR^b、‑C(O)NR^aNR^aR^b、‑SO₂R^a、‑SO₂NR^aR^b和R^aR^bN(C₁‑C₄)烷基‑，其中各环烷基、二环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下基团取代1、2或3次：R^c‑(C₁‑C₆)烷基‑O‑、R^c‑(C₁‑C₆)烷基‑S‑、R^c‑(C₁‑C₆)烷基‑、(C₁‑C₄)烷基‑杂环烷基‑、卤素、(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₈)环烷基、卤代(C₁‑C₆)烷基、氰基、‑C(O)R^a、‑CO₂R^a、‑C(O)NR^aR^b、‑SR^a、‑S(O)R^a、‑SO₂R^a、‑SO₂NR^aR^b、硝基、‑NR^aR^b、‑NR^aC(O)R^b、‑NR^aC(O)NR^aR^b、‑NR^aC(O)OR^a、‑NR^aSO₂R^b、‑NR^aSO₂NR^aR^b、‑OR^a、‑OC(O)R^a、‑OC(O)NR^aR^b、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C₁‑C₄)烷基或杂芳基(C₁‑C₄)烷基；R⁸选自(C₄‑C₈)烷基、(C₄‑C₈)环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C₁‑C₂)烷基‑、芳基和杂芳基，其中所述(C₄‑C₈)烷基、(C₄‑C₈)环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C₁‑C₂)烷基‑、芳基或杂芳基任选独立地被以下基团取代1、2或3次：卤素、‑OR^a、‑NR^aR^b、‑NHCO₂R^a、硝基、(C₁‑C₃)烷基、R^aR^bN(C₁‑C₃)烷基‑、R^aO(C₁‑C₃)烷基‑、(C₃‑C₈)环烷基、氰基、‑CO₂R^a、‑C(O)NR^aR^b、‑SO₂NR^aR^b、芳基或杂芳基；各R^c独立地为‑S(O)R^a、‑SO₂R^a、‑NR^aR^b、‑NR^aC(O)OR^a、‑NR^aSO₂R^b或‑CO₂R^a；和R^a和R^b各自独立地为氢、(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基(C₁‑C₄)烷基‑、(C₃‑C₁₀)环烷基、杂环烷基、芳基、芳基(C₁‑C₄)烷基‑、杂芳基(C₁‑C₄)烷基‑或杂芳基，其中任意所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下基团取代1、2或3次：卤素、羟基、(C₁‑C₄)烷氧基、氨基、‑NH(C₁‑C₄)烷基、‑N((C₁‑C₄)烷基)₂、(C₁‑C₄)烷基、卤代(C₁‑C₄)烷基、‑CO₂H、‑CO₂(C₁‑C₄)烷基、‑CONH₂、‑CONH(C₁‑C₄)烷基、‑CON((C₁‑C₄)烷基)₂、‑SO₂(C₁‑C₄)烷基、‑SO₂NH₂、‑SO₂NH(C₁‑C₄)烷基或‑SO₂N((C₁‑C₄)烷基)₂；或R^a和R^b与它们所连接的氮一起表示5‑8元饱和或不饱和环，其任选地含有另一选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述环任选独立地被以下基团取代1、2或3次：(C₁‑C₄)烷基、卤代(C₁‑C₄)烷基、氨基、‑NH(C₁‑C₄)烷基、‑N((C₁‑C₄)烷基)₂、羟基、氧代基团、(C₁‑C₄)烷氧基或(C₁‑C₄)烷氧基(C₁‑C₄)烷基‑，其中所述环任选地与(C₃‑C₈)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合；或R^a和R^b与它们所连接的氮一起表示6‑至10‑元桥连双环环系，其任选地与(C₃‑C₈)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合。