[发明专利]吡咯并吡咯氨基甲酸酯和相关的有机化合物、药物组合物及其医学用途

摘要

本发明提供了吡咯并吡咯氨基甲酸酯和相关的有机化合物、包含此类化合物的组合物、医学试剂盒以及使用此类化合物和组合物治疗患者的医学病症例如实体瘤癌症、肥胖症、唐氏综合征、阿尔茨海默病或疼痛的方法。该八氢吡咯并吡咯氨基甲酸酯可衍生自六氟异丙醇、N,N-二琥珀酰亚胺等。还描述了氨基甲酸酯在MAGL、FAAH和ABHD6试验中的活性。

主权项

一种由式I表示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N‑氧化物：其中，A¹为亚芳基或亚杂芳基，其中每一个任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基和‑亚烷基‑环烷基的取代基所取代；R¹为以下中的一个：(a)任选地被1、2或3个独立地选自烷基、环烷基、‑N(R⁷)C(O)R⁸、‑N(R⁷)SO₂R⁸、‑C(O)R⁸、‑C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、‑SO₂R⁸、氧代、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和‑亚烷基‑环烷基的取代基所取代的杂环烷基；(b)芳基、杂芳基、稠合杂环基‑杂芳基或环烷基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素、‑N(R⁷)C(O)R⁸、‑N(R⁷)SO₂R⁸、‑C(O)R⁸、‑C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、‑SO₂R⁸、杂环烷基、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基和烷氧基的取代基所取代；或(c)烷基、烷氧基、卤素、‑C(O)N(R⁹)(R¹⁰)或‑亚烷基‑杂环烷基，其任选地被1个或多个独立地选自烷基、环烷基、‑N(R⁷)C(O)R⁸、‑N(R⁷)SO₂R⁸、‑C(O)R⁸、‑C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、‑SO₂R⁸、氧代、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和‑亚烷基‑环烷基的取代基所取代；R²在每次出现时独立地为氢，或任选地被1、2或3个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和环烷基的取代基所取代的烷基；R³在每次出现时独立地为氢，或R³在每次出现时独立地为烷基或芳基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和环烷基的取代基所取代；R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基、卤代烷基或氧代；R⁶为以下中的一个：(a)‑O‑卤代烷基或‑O‑C(R¹¹)(卤代烷基)C(O)N(R¹²)(R¹³)；(b)其中t为1或2；w为0、1、2、3或4；并且R¹⁴在每次出现时独立地表示以下中的一个：(i)任选地被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、苯基和羟基的取代基所取代的烷基；(ii)任选地被1、2或3个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基所取代的烷氧基；(iii)任选地被1、2或3个独立地选自烷基、卤素、氰基、苯基和羟基的取代基所取代的环烷基；或(iv)任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代的苯基：卤素、氰基、羟基、硝基、C_1‑6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2‑6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、(R^a)(R^b)N‑、(R^a)(R^b)N‑SO₂‑、(R^a)(R^b)N‑C(O)‑、C_1‑6烷基‑C(O)‑、C_1‑6烷基‑O‑C(O)‑、R^a‑S(O)₂‑N(R^b)‑、R^a‑S(O)‑和R^a‑S(O)₂‑；其中R^a和R^b在每次出现时各自独立地表示氢、C_1‑3烷基或苯基；其中C_1‑3烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、氧代、苯基、杂环基和羟基的取代基所取代，并且其中苯基或杂环基任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、羟基、硝基、C_1‑6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2‑6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、氧代、氨基、磺酰胺、酰胺、C_1‑6烷基‑C(O)‑和C_1‑6烷基‑O‑C(O)‑；或者R^a和R^b与它们所连接的氮原子一起形成除第一杂原子外还可具有选自O、S或N的第二杂原子的4‑6元杂环、9‑10元双环杂环或螺环、或7‑9元桥环；其中所述4‑6元杂环、9‑10元双环杂环或螺环、或7‑9元桥环任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、氧代、C_1‑6烷基、‑S(O)₂‑C_1‑6烷基、羟基、‑C(O)‑C_1‑6烷基、‑NH₂、‑N(H)‑C_1‑6烷基、‑N(H)‑C(O)‑C_1‑6烷基、‑N(H)‑S(O)₂‑C_1‑6烷基和‑C(O)‑杂环的取代基所取代；或(c)其中R¹⁵为氢、烷基或卤素；R⁷为氢或烷基；R⁸为烷基、环烷基或‑亚烷基‑环烷基；R⁹为氢或烷基；R¹⁰为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、‑亚烷基‑杂环烷基或‑亚烷基‑环烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、‑亚烷基‑杂环烷基和‑亚烷基‑环烷基任选地被1个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素和卤代烷基的取代基所取代；或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成4‑7元杂环，该4‑7元杂环任选地被1个或多个选自–烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤素、‑N(R⁷)C(O)R⁸、‑N(R⁷)SO₂R⁸、‑C(O)R⁸、‑C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、‑SO₂R⁸和氧代的取代基所取代；R¹¹为氢或烷基；R¹²为氢、烷基、环烷基、‑亚烷基‑环烷基或芳烷基；R¹³为烷基、环烷基、‑亚烷基‑环烷基或芳烷基；或者R¹²和R¹³与它们所连接的氮原子一起形成4‑7元杂环；x为1、2或3；并且y和z独立地为0、1、2、3或4；其中在式I化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。