[发明专利]作为NIK抑制剂的新型1‑(4‑嘧啶基)‑1H‑吡咯并[3,2‑c]吡啶衍生物

摘要

本发明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且具体来说涉及NF‑κB诱导的激酶(NIK，也称为MAP3K14)的抑制剂，这些抑制剂可用于治疗如下疾病，如癌症、发炎性病症、代谢障碍以及自身免疫病症。本发明还针对包含此类化合物的药物组合物；针对制备此类化合物和组合物的方法；并且针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗疾病的用途，这些疾病如癌症、发炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症。

主权项

式(I)化合物：或其互变异构体或立体异构形式，其中R1选自下组：氢；C1‑6烷基；R2选自下组：氢；C1‑6烷基；C3‑6环烷基；以及Het1；Het1是选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，其各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基氧基；或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基；R3是氢；R4是氢；R5是氢；R6选自下组：氢；卤素；氰基；C1‑6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1‑6烷基；被一个‑OH取代的C1‑6烷基；R7是氢；R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、‑NR8aR8b、‑NR8cC(＝O)R8d、‑NR8cC(＝O)NR8aR8b、‑NR8cC(＝O)OR8e、‑NR8cS(＝O)2NR8aR8b、‑NR8cS(＝O)2R8d、‑OR8f、‑OC(＝O)NR8aR8b、‑C(＝O)NR8aR8b、‑S(O)2R8d、‑S(O)2NR8aR8b、C1‑6烷基以及C2‑6烯基；其中C1‑6烷基和C2‑6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰基、‑NR8aR8b、‑NR8cC(＝O)R8d、‑NR8cC(＝O)NR8aR8b、‑NR8cC(＝O)OR8e、‑NR8cS(＝O)2NR8aR8b、‑NR8cS(＝O)2R8d、‑OR8f、‑OC(＝O)NR8aR8b、‑C(＝O)NR8aR8b、‑S(O)2R8d、‑S(O)2NR8aR8b以及Het7；R8a、R8b、R8c以及R8f各自独立地选自下组：氢；可以任选地被一个选自Het8的取代基取代的C1‑6烷基；C3‑6环烷基；以及被一个选自‑NR8xR8y、‑OH以及‑OC1‑4烷基的取代基取代的C2‑6烷基；R8d选自下组：可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的C1‑6烷基：‑NR8xR8y、‑OH、‑OC1‑4烷基以及Het8；以及C3‑6环烷基；R8e选自下组：可以任选地被一个选自Het8的取代基取代的C1‑6烷基；C3‑6环烷基；以及被一个选自‑NR8xR8y、‑OH以及‑OC1‑4烷基的取代基取代的C2‑6烷基；R8x和R8y各自独立地选自氢和C1‑4烷基；Het6是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，其各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、苯甲基、C1‑4烷基、‑OC1‑4烷基、C3‑6环烷基、被一个‑OC1‑4烷基取代的C1‑4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基；Het7是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，其各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、C1‑4烷基、‑OC1‑4烷基、被一个‑OC1‑4烷基取代的C1‑4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基；Het8是选自下组的杂环基：哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，其各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、C1‑4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基；并且R9是氢或C1‑4烷基；或其药学上可接受的加成盐。