[发明专利]用于治疗呼吸病的杂芳基衍生物

摘要

本发明涉及同时为磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂的式(I)的新化合物、制备这些化合物的方法、包含它们的组合物及其治疗用途。

主权项

式(I)的化合物、其吡啶环上的N‑氧化物、氘代衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R₁各自是氢或独立地选自：卤素、(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、(C₁‑C₄)卤代烷基、羟基、‑SO₂NR₆R₇、‑CN、‑NR₈SO₂R₉、‑NR₆R₇、‑CONR₆R₇和‑NR₈COR₉，且其中所述(C₁‑C₄)烷基任选地被选自(C₃‑C₇)环烷基、羟基和‑NR₆R₇的一个或多个基团取代，且其中所述(C₁‑C₄)烷氧基任选地被一个或多个卤素或基团(C₃‑C₇)环烷基取代，其中，R₆是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₇是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₈是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₉是氢或(C₁‑C₆)烷基；n是1‑3的整数；R₂各自是氢或选自：卤素、(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、(C₁‑C₄)卤代烷基、羟基、‑SO₂NR₁₀R₁₁、‑CN和‑NR₁₂SO₂R₁₃，且其中所述(C₁‑C₄)烷基和所述(C₁‑C₄)烷氧基任选地被一个或多个基团(C₃‑C₇)环烷基取代，其中R₁₀是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₁₁是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₁₂是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₁₃是氢或(C₁‑C₆)烷基；m是1‑3的整数；R₃和R₄不同或相同且独立地选自：‑H；‑(C₃‑C₇)环烷基羰基；‑(C₁‑C₆)烷基，其任选地被一个或多个选自(C₃‑C₇)环烷基或(C₅‑C₇)环烯基的取代基取代；‑(C₁‑C₆)卤代烷基；‑(C₃‑C₇)环烷基；‑(C₅‑C₇)环烯基；‑(C₂‑C₆)烯基；和‑(C₂‑C₆)炔基；或R₃和R₄与居间连接的原子一起形成式(r)的2,2‑二氟‑1,3‑二氧戊环环，其与具有基团–OR₃和‑OR₄的苯基部分稠合，其中星号表示与该苯环共有的碳原子：R₅无论何时存在，都各自独立地选自：CN、NO₂、CF₃和卤原子；k为0或1－3的整数；L₁选自：‑价键；‑‑(CH2)_p‑；‑[3]‑(CH₂)_p‑O‑[4]；‑[3]‑(CH₂)_p‑NR₁₀‑(CH₂)_t‑[4]；‑[3]‑(CH₂)_p‑OC(O)‑[4]；‑[3]‑(CH₂)_p‑NR₁₀C(O)‑[4]；‑[3]‑(CH₂)_p‑NR₁₀S(O₂)‑[4]；和‑[3]‑(CH₂)_p‑S(O₂)‑N(R₁₀)‑[4]，其中[3]和[4]分别表示基团L₁连接至羰基基团和环W₁的点，且其中R₁₀如上所述；p为1－4的整数；且t为1－4的整数；W₁选自二价(C₅‑C₆)亚杂芳基基团；W₂选自芳基和杂芳基；L₂是选自‑(CH₂)_q‑的基团，其中q为1或2；L₃是价键或选自‑(CH₂)_s‑的基团，其中s为1或2；X选自N和[1]‑N(R₁₉)‑CH<[2]，其中[1]表示基团X连接至L₂的点，且[2]表示基团X连接至基团W₂和基团L₃‑C(O)OA的点，且其中R₁₉选自氢、(C₁‑C₆)烷基和苄基，或当W₂是苯环时，R₁₉任选地是与W₂在相对于X的间位上连接的(C₁‑C₆)亚烷基，以便与W₂和居间连接的原子一起形成根据式(t)的稠合环，其中“”表示连接至分子其余部分的点：A选自：‑基团–(CH₂)_s‑NR₁₆R₁₇，其中s为1－4的整数，且R₁₆和R₁₇独立地是氢或(C₁‑C₄)烷基；和‑包含一个N杂原子或NR₁₈基团的饱和单环、双环或三环杂环系，其中R₁₈选自(C₁‑C₄)烷基和苄基。