[发明专利]苯并噁唑激酶抑制剂和使用方法

摘要

本发明提供能够调节一些蛋白激酶例如mTor，酪氨酸激酶和/或脂质激酶例如PI3激酶的化学实体或化合物及其药物组合物。本发明还提供使用这些组合物调节这些激酶中的一种或多种的活性的方法，特别是用于治疗应用。

主权项

式II‑A‑1化合物或其可药用盐:其中：X1为N或C‑E1和X2为N；或X1为NH或CH‑E1和X2为C；R1为氢，‑L‑C1‑10烷基，‑L‑C3‑8环烷基，‑L‑C1‑10烷基‑C3‑8环烷基，‑L‑芳基，‑L‑杂芳基，‑L‑C1‑10烷基芳基，‑L‑C1‑10烷基杂芳基，‑L‑C1‑10烷基杂环基，‑L‑C2‑10烯基，‑L‑C2‑10炔基，‑L‑C2‑10烯基‑C3‑8环烷基，‑L‑C2‑10炔基‑C3‑8环烷基，‑L‑杂烷基，‑L‑杂烷基芳基，‑L‑杂烷基杂芳基，‑L‑杂烷基‑杂环基，‑L‑杂烷基‑C3‑8环烷基，‑L‑芳烷基，‑L‑杂芳烷基或‑L‑杂环基，这些基团是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；L为不存在或L为C＝O，‑C(＝O)O‑，‑C(＝O)N(R31)‑，‑S‑，‑S(O)‑，‑S(O)2‑，‑S(O)2N(R31)‑或‑N(R31)‑；k为0或1；E1和E2独立地为‑(W1)j‑R4；E1中的j或E2中的j独立地为0或1；W1为‑O‑，‑NR7‑，‑S(O)0‑2‑，‑C(O)‑，‑C(O)N(R7)‑，‑N(R7)C(O)‑，‑N(R7)S(O)‑，‑N(R7)S(O)2‑，‑C(O)O‑，‑CH(R7)N(C(O)OR8)‑，‑CH(R7)N(C(O)R8)‑，‑CH(R7)N(SO2R8)‑，‑CH(R7)N(R8)‑，‑CH(R7)C(O)N(R8)‑，‑CH(R7)N(R8)C(O)‑，‑CH(R7)N(R8)S(O)‑或‑CH(R7)N(R8)S(O)2‑；W2为‑O‑，‑NR7‑，‑S(O)0‑2‑，‑C(O)‑，‑C(O)N(R7)‑，‑N(R7)C(O)‑，‑N(R7)C(O)N(R8)‑，‑N(R7)S(O)‑，‑N(R7)S(O)2‑，‑C(O)O‑，‑CH(R7)N(C(O)OR8)‑，‑CH(R7)N(C(O)R8)‑，‑CH(R7)N(SO2R8)‑，‑CH(R7)N(R8)‑，‑CH(R7)C(O)N(R8)‑，‑CH(R7)N(R8)C(O)‑，‑CH(R7)N(R8)S(O)‑或‑CH(R7)N(R8)S(O)2‑；R3和R4独立地为氢，卤素，‑OH，‑R31，‑CF3，‑OCF3，‑OR31，‑NR31R32，‑NR34R35，‑C(O)R31，‑CO2R31，‑C(＝O)NR31R32，‑C(＝O)NR34R35，‑NO2，‑CN，‑S(O)0‑2R31，‑SO2NR31R32，‑SO2NR34R35，‑NR31C(＝O)R32，‑NR31C(＝O)OR32，‑NR31C(＝O)NR32R33，‑NR31S(O)0‑2R32，‑C(＝S)OR31，‑C(＝O)SR31，‑NR31C(＝NR32)NR33R32，‑NR31C(＝NR32)OR33，‑NR31C(＝NR32)SR33，‑OC(＝O)OR33，‑OC(＝O)NR31R32，‑OC(＝O)SR31，‑SC(＝O)OR31，‑P(O)OR31OR32，‑SC(＝O)NR31R32，芳基，杂芳基，C1‑10烷基，C3‑8环烷基，C1‑10烷基‑C3‑8环烷基，C3‑8环烷基‑C1‑10烷基，C3‑8环烷基‑C2‑10烯基，C3‑8环烷基‑C2‑10炔基，C1‑10烷基‑C2‑10烯基，C1‑10烷基‑C2‑10炔基，C1‑10烷基芳基，C1‑10烷基杂芳基，C1‑10烷基杂环基，C2‑10烯基，C2‑10炔基，C2‑10烯基‑C1‑10烷基，C2‑10炔基‑C1‑10烷基，C2‑10烯基芳基，C2‑10烯基杂芳基，C2‑10烯基杂烷基，C2‑10烯基杂环基，C2‑10烯基‑C3‑8环烷基，C2‑10炔基‑C3‑8环烷基，C2‑10炔基芳基，C2‑10炔基杂芳基，C2‑10炔基杂烷基，C2‑10炔基杂环基，C2‑10炔基‑C3‑8环烯基，C1‑10烷氧基C1‑10烷基，C1‑10烷氧基‑C2‑10烯基，C1‑10烷氧基‑C2‑10炔基，杂环基，杂环基‑C1‑10烷基，杂环基‑C2‑10烯基，杂环基‑C2‑10炔基，芳基‑C1‑10烷基，芳基‑C2‑10烯基，芳基‑C2‑10炔基，芳基‑杂环基，杂芳基‑C1‑10烷基，杂芳基‑C2‑10烯基，杂芳基‑C2‑10炔基，杂芳基‑C3‑8环烷基，杂烷基，杂芳基‑杂烷基或杂芳基‑杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，‑OH，‑R31，‑CF3，‑OCF3，‑OR31，‑NR31R32，‑NR34R35，‑C(O)R31，‑CO2R31，‑C(＝O)NR31R32，‑C(＝O)NR34R35，‑NO2，‑CN，‑S(O)0‑2R31，‑SO2NR31R32，‑SO2NR34R35，‑NR31C(＝O)R32，‑NR31C(＝O)OR32，‑NR31C(＝O)NR32R33，‑NR31S(O)0‑2R32，‑C(＝S)OR31，‑C(＝O)SR31，‑NR31C(＝NR32)NR33R32，‑NR31C(＝NR32)OR33，‑NR31C(＝NR32)SR33，‑OC(＝O)OR33，‑OC(＝O)NR31R32，‑OC(＝O)SR31，‑SC(＝O)OR31，‑P(O)OR31OR32或‑SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，‑OH，‑R31，‑CF3，‑OCF3，‑OR31，‑O‑芳基，‑NR31R32，‑NR34R35,‑C(O)R31，‑CO2R31，‑C(＝O)NR34R35或‑C(＝O)NR31R32；R2为氢，卤素，‑OH，‑R31，‑CF3，‑OCF3，‑OR31，‑NR31R32，‑NR34R35，‑C(O)R31，‑CO2R31，‑C(＝O)NR31R32，‑C(＝O)NR34R35，‑NO2，‑CN，‑S(O)0‑2R31，‑SO2NR31R32，‑SO2NR34R35，‑NR31C(＝O)R32，‑NR31C(＝O)OR32，‑NR31C(＝O)NR32R33，‑NR31S(O)0‑2R32，‑C(＝S)OR31，‑C(＝O)SR31，‑NR31C(＝NR32)NR33R32，‑NR31C(＝NR32)OR33，‑NR31C(＝NR32)SR33，‑OC(＝O)OR33，‑OC(＝O)NR31R32，‑OC(＝O)SR31，‑SC(＝O)OR31，‑P(O)OR31OR32，‑SC(＝O)NR31R32，二环芳基，经取代的单环芳基，杂芳基，C1‑10烷基，C3‑8环烷基，C1‑10烷基‑C3‑8环烷基，C3‑8环烷基‑C1‑10烷基，C3‑8环烷基‑C2‑10烯基，C3‑8环烷基‑C2‑10炔基，C2‑10烷基‑单环芳基，单环芳基‑C2‑10烷基，C1‑10烷基二环芳基，二环芳基‑‑C1‑10烷基、经取代的C1‑10烷基芳基、经取代的芳基‑C1‑10烷基，C1‑10烷基杂芳基，C1‑10烷基杂环基，C2‑10烯基，C2‑10炔基，C2‑10烯基芳基，C2‑10烯基杂芳基，C2‑10烯基杂烷基，C2‑10烯基杂环基，C2‑10炔基芳基，C2‑10炔基杂芳基，C2‑10炔基杂烷基，C2‑10炔基杂环基，C2‑10烯基‑C3‑8环烷基，C2‑10炔基‑C3‑8环烯基，C1‑10烷氧基C1‑10烷基，C1‑10烷氧基C2‑10烯基，C1‑10烷氧基C2‑10炔基，杂环基，杂环基C1‑10烷基，杂环基C2‑10烯基，杂环基‑C2‑10炔基，芳基‑C2‑10烯基，芳基‑C2‑10炔基，芳基‑杂环基，杂芳基‑C1‑10烷基，杂芳基‑C2‑10烯基，杂芳基‑C2‑10炔基，杂芳基‑C3‑8环烷基，杂芳基‑杂烷基或杂芳基‑杂环基，其中所述二环芳基、单环芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，‑OH，‑R31，‑CF3，‑OCF3，‑OR31，‑NR31R32，‑NR34R35，‑C(O)R31，‑CO2R31，‑C(＝O)NR31R32，‑C(＝O)NR34R35，‑NO2，‑CN，‑S(O)0‑2R31，‑SO2NR31R32，‑SO2NR34R35，‑NR31C(＝O)R32，‑NR31C(＝O)OR32，‑NR31C(＝O)NR32R33，‑NR31S(O)0‑2R32，‑C(＝S)OR31，‑C(＝O)SR31，‑NR31C(＝NR32)NR33R32，‑NR31C(＝NR32)OR33，‑NR31C(＝NR32)SR33，‑OC(＝O)OR33，‑OC(＝O)NR31R32，‑OC(＝O)SR31，‑SC(＝O)OR31，‑P(O)OR31OR32或‑SC(＝O)NR31R32，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，‑OH，‑R31，‑CF3，‑OCF3，‑OR31，‑O‑芳基，‑NR31R32，‑NR34R35,‑C(O)R31，‑CO2R31，‑C(＝O)NR34R35或‑C(＝O)NR31R32；R31，R32，和R33各种独立地为H或C1‑10烷基，其中所述C1‑10烷基未被取代或取代有一个或多个芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基取代基，其中所述芳基，杂烷基，杂环基或杂芳基取代基各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，‑OH，‑C1‑10烷基，‑CF3，‑O‑芳基，‑OCF3，‑OC1‑10烷基，‑NH2，‑N(C1‑10烷基)(C1‑10烷基)，‑NH(C1‑10烷基)，‑NH(芳基)，‑NR34R35，‑C(O)(C1‑10烷基)，‑C(O)(C1‑10烷基‑芳基)，‑C(O)(芳基)，‑CO2‑C1‑10烷基，‑CO2‑C1‑10烷基芳基，‑CO2‑芳基，‑C(＝O)N(C1‑10烷基)(C1‑10烷基)，‑C(＝O)NH(C1‑10烷基)，‑C(＝O)NR34R35，‑C(＝O)NH2，‑OCF3，‑O(C1‑10烷基)，‑O‑芳基，‑N(芳基)(C1‑10烷基)，‑NO2，‑CN，‑S(O)0‑2C1‑10烷基，‑S(O)0‑2C1‑10烷基芳基，‑S(O)0‑2芳基，‑SO2N(芳基)，‑SO2N(C1‑10烷基)(C1‑10烷基)，‑SO2NH(C1‑10烷基)或‑SO2NR34R35；‑NR34R35，‑C(＝O)NR34R35或‑SO2NR34R35中的R34和R35与它们连接的氮原子一起形成3‑10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代或被‑NR31R32，羟基，卤素，氧代，芳基，杂芳基，C1‑6烷基或O‑芳基中的一个或多个取代，并且其中所述3‑10元饱和或不饱和环除了氮原子外还独立地含有0、1或2个另外的杂原子；R7和R8各自独立地为氢，C1‑10烷基，C2‑10烯基，芳基，杂芳基，杂环基或C3‑10环烷基，除氢外，这些基团各自是未经取代的或被一个或多个独立的R6取代基取代；和R6为卤素，‑OR31，‑SH，NH2，‑NR34R35，‑NR31R32，‑CO2R31，‑CO2芳基，‑C(＝O)NR31R32，C(＝O)NR34R35，‑NO2，‑CN，‑S(O)0‑2C1‑10烷基，‑S(O)0‑2芳基，‑SO2NR34R35，‑SO2NR31R32，C1‑10烷基，C2‑10烯基，C2‑10炔基，芳基‑C1‑10烷基，芳基‑C2‑10烯基，芳基‑C2‑10炔基，杂芳基‑C1‑10烷基，杂芳基‑C2‑10烯基或杂芳基‑C2‑10炔基，这些基团各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，氰基，硝基，‑OC1‑10烷基，C1‑10烷基，C2‑10烯基，C2‑10炔基，卤代C1‑10烷基，卤代C2‑10烯基，卤代C2‑10炔基，‑COOH，‑C(＝O)NR31R32，‑C(＝O)NR34R35，‑SO2NR34R35，‑SO2NR31R32，‑NR31R32或‑NR34R35。