[发明专利]伊文氏蓝或其衍生物修饰的Exendin-4及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及伊文氏蓝(Evans Blue)或其伊文氏蓝衍生物定位修饰的Exendin‑4的制备方法及其应用。经伊文氏蓝或其伊文氏蓝衍生物在Exendin‑4的C末端特异性修饰后的产物与未经修饰的Exendin‑4具有相似的生物活性，同时拥有比未修饰的Exendin‑4更长的体内半衰期。鉴于Exendin‑4在疾病中的重要作用，本发明同时公开了伊文氏蓝(Evans Blue)或其衍生物修饰的Exendin‑4作为制备治疗II型糖尿病以及心肌梗死药物方面的应用，其具有制备简便，疗效明显，药效长久、稳定、便于储存等优点，在制备促进抗糖尿病、抗心肌梗死高效治疗的新药研发中具有重要意义。

主权项

1.一种Exendin‑4衍生物，其特征在于：为伊文氏蓝或其衍生物偶联到CysEX4的C末端半胱氨酸巯基上获得的衍生物，所述CysEX4的氨基酸序列为：His‑Xaa2‑Glu‑Gly‑Thr‑Phe‑The‑Ser‑Asp‑Xaa10‑Ser‑Xaa12‑Xaa13‑Xaa14‑Glu‑Xaa16‑Xaa17‑Ala‑Xaa19‑Xaa20‑Xaa21‑Phe‑IIe‑Xaa24‑Trp‑Leu‑Xaa27‑Xaa28‑Gly‑Xaa30‑Xaa31‑Xaa32‑Xaa33‑Xaa34‑Xaa35‑Xaa36‑Xaa37‑Xaa38‑Xaa39‑Cys‑NH2；其中：Xaa2 是 Gly，Thr，Ala，Ser，Leu，Ile 或 Lys ；Xaa10 是 Leu，Ala，Ser，He，Glu 或 Lys ；Xaa12 是 Lys，Leu，Thr，Ser， Ile 或 Cys ；Xaa13 是 Gln，Thr，Ala，Val，Leu，Ile 或 Lys ；Xaa14 是 Met，Tyr，Thr，Ala，Ser，Ile 或 Lys ；Xaa16 是 Glu，Lys，Ala，Ser，Leu，Trp 或 Thr ；Xaa17 是 Glu，Asp，Ala，Ser，Leu，Ile 或 Lys ；Xaa19 是 Val，Cys，Ala，Ser，Leu，Ile 或 Lys ；Xaa20 是 Arg，Thr，Tyr，Ser，Leu，Ile 或 Lys ；Xaa21 是 Leu，Thr，Ala，Asp，Glu，His 或 Lys ；Xaa24 是 Glu，Leu，Thr，Ala，Ser，Lys 或 Ile ；Xaa27 是 Lys，Ala，Ser，Leu，Thr，或Ile ；Xaa28 是 Asp，Thr，Ala，Ser，Leu，Ile 或 Lys ；Xaa30 是 Gly，Thr，Ala，Ser，Leu，Ile 或 Arg ；Xaa31 是 Pro，Val，Ser，Ala，Leu，Ile 或 Lys ；Xaa32 是 Ser，Thr，Glu， Asp，Lys 或 Ile ；Xaa33 是 Thr，Ser，Ala，Met，Leu，Ile 或 Lys ；Xaa34 是 Gly，Thr，Met，Ser，He，Leu 或 Lys ；Xaa35 是 Ala，Thr， Glu，Leu，Ile 或 Phe ；Xaa36 是 Pro，Ala，Thr，Ser，Leu，Ile 或 Cys ；Xaa37 是 Pro，Thr，Ser，Ala，His，Lys 或 Ile ；Xaa38 是 Pro，Thr，Val，Ser，Leu，Lys 或 Ile ；Xaa39 是 Ser，Tyr，Ala，Leu， Ile 或 Lys ；所述CysEX4通过化学合成获得或通过基因工程重组表达的方式获得；所述伊文氏蓝或其衍生物为伊文氏蓝琥珀酰亚胺基丙酸酯、伊文氏蓝N‑羟基琥珀酰亚胺、伊文氏蓝醛、伊文氏蓝马来酰亚胺、伊文氏蓝吡啶基二硫酚或伊文氏蓝碘代乙酰基；所述Exendin‑4衍生物在保持原有Exendin‑4生物活性的基础上，具备更长的体内半衰期。