[发明专利]一种头孢洛宁的制备方法

摘要

本发明涉及一种头孢洛宁的制备方法，该方法是以头孢噻吩酸和异烟酰胺为原料，在低温下反应得到产品。头孢噻吩酸溶解在有机溶剂中，利用硅烷化保护试剂进行羧基保护，继而与三甲基碘硅烷发生碘代反应；然后与异烟酰胺进行胺化反应，最后经醇解脱保护，低温下调节pH析晶得到头孢洛宁。本发明在有机溶剂中选择硅烷化试剂保护头孢噻吩酸，继而与三甲基碘硅烷反应，反应时间短，条件温和，反应完全，几乎无副反应发生；采用混合溶剂结晶方法，可以达到干燥快、颜色浅、收率高的特点，另外溶剂可以回收，减少污水的量，具有明显的经济效益和环境效益，有利于实现工业化生产。

主权项

一种头孢洛宁的制备方法，其特征在于，步骤如下：（1）以头孢噻吩酸为原料，加入硅烷化试剂保护羧基，在二氯甲烷中于40～50℃的条件下进行硅烷化反应，头孢噻吩酸与硅烷化试剂的摩尔比为1:（1.2～1.8），制得3‑（三甲基硅氧）‑8‑氧代‑7‑（2‑（2‑噻吩基）乙酰氨基）‑5‑硫杂氮杂二环[4.2.0]2‑辛烯‑2‑羧酸（式2化合物）；在缚酸剂存在、0～30℃条件下，3‑（三甲基硅氧）‑8‑氧代‑7‑（2‑（2‑噻吩基）乙酰氨基）‑5‑硫杂氮杂二环[4.2.0]2‑辛烯‑2‑羧酸与三甲基碘硅烷反应，3‑（三甲基硅氧）‑8‑氧代‑7‑（2‑（2‑噻吩基）乙酰氨基）‑5‑硫杂氮杂二环[4.2.0]2‑辛烯‑2‑羧酸（式2化合物）与三甲基碘硅烷(TMSI)的摩尔比为1: （1.2～1.8），制得碘代三甲基硅基（8‑羰基）‑7‑（2‑（2‑噻吩基）乙酰氨基）‑5‑硫杂氮杂二环[4.2.0]‑2‑辛烯‑2‑羧酸(式3化合物)；然后与异烟酰胺在‑10～30℃条件下反应，碘代三甲基硅基（8‑羰基）‑7‑（2‑（2‑噻吩基）乙酰氨基）‑5‑硫杂氮杂二环[4.2.0]‑2‑辛烯‑2‑羧酸(式3化合物)与异烟酰胺的摩尔比为1:（1.8～2.2），制得4 ‑氨基‑ 1 ‑（8 ‑氧代‑ 7 ‑（2 ‑（（2 ‑噻吩基）乙酰氨基）‑ 2 ‑（三甲基硅基）氧基）羰基）5－氮杂二环[4.2.0]硫‑2‑辛烯 ‑ 3 ‑基）甲基）吡啶盐；所述硅烷化试剂选自：六甲基二硅氨烷、N，O‑双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷之一；所述缚酸剂选自：N，N‑二甲基苯胺、N，N‑二乙基苯胺、三乙胺或环己烯之一；缚酸剂加入量为头孢噻吩酸摩尔量的1～2倍；二氯甲烷与头孢噻吩酸的质量比为(9～10)∶1；（2）向步骤（1）制得的4 ‑氨基‑1 ‑（8 ‑氧代‑ 7 ‑（2 ‑（（2 ‑噻吩基）乙酰氨基）‑ 2 ‑（三甲基硅基）氧基）羰基）5－氮杂二环[4.2.0]硫‑2‑辛烯 ‑ 3 ‑基）甲基）吡啶盐（式4化合物）的反应体系中滴加甲醇，甲醇与头孢噻吩酸的体积质量比为1～1.5∶1，单位ml/g，再加入氧化剂，氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比0.5～5∶1，然后加入盐酸进行萃取、结晶后处理，得到头孢洛宁粗品；或者，向步骤(1) 制得的4 ‑氨基‑1 ‑（8 ‑氧代‑ 7 ‑（2 ‑（（2 ‑噻吩基）乙酰氨基）‑ 2 ‑（三甲基硅基）氧基）羰基）5－氮杂二环[4.2.0]硫‑2‑辛烯 ‑ 3 ‑基）甲基）吡啶盐（式4化合物）的反应体系中投入有机溶剂与水的混合溶液中，反应体系与混合溶液的体积比为(2～6)∶1，搅拌0.5～5小时，得到头孢洛宁粗品；所述的有机溶剂选自醇、酮、腈或酰胺类有机溶剂，所述有机溶剂与水的体积比为(1～10)∶1。