[发明专利]一种无水、非溶剂化A结晶帕瑞昔布钠的制备方法

摘要

本发明涉及一种无水、非溶剂化A晶型帕瑞昔布钠的制备方法，该方法包括以下步骤：将1,2-二苯基乙酮与吡咯烷缩合生成1-(1,2-二苯基乙烯基)吡咯烷，再经过乙酰化，随后在乙酸钠和盐酸羟胺下环合得到4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇。该化合物直接与氯磺酸反应，进行脱水以及氯磺化反应，再进行氨化，得到伐地昔布，伐地昔布经精制后，再经过丙酰化得到帕瑞昔布，最后成盐得到目标化合物帕瑞昔布钠。

主权项

一种帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)1‑(1，2‑二苯基乙烯基)吡咯烷(DPVP)的制备向配有Dean/Stark分水器及回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入1,2‑二苯基乙酮(DPE)，DPE 0.8～1.2倍重量的吡咯烷，DPE 0.02～0.04倍重量的冰乙酸，DPE2～3.5倍重量的环己烷，搅拌下使其完全溶解，控制料液温度升至80±5℃，并在此温度下搅拌反应，根据Dean/Stark分水器分水情况跟踪检测反应进程。反应完成后，反应液冷却至30±5℃，于70±5℃减压浓缩至没有有机溶剂蒸出，得棕色粘稠液体1‑(1,2‑二苯基乙烯基)吡咯烷(DPVP)。(2)4,5‑二氢‑5‑甲基‑3,4‑二苯基‑5‑异恶唑醇(MPHI)的制备上述步骤中所得1‑(1,2‑二苯基乙烯基)吡咯烷(DPVP)溶于DPVP 0.8～1.2倍重量的乙腈中，冷却至5±5℃，缓慢滴加DPVP 1.0～1.5倍重量的乙酰氯，滴加过程中控制料液温度小于12℃。滴加完成后，将料液温度再次冷却至5±5℃，加入DPVP 1.5～2.5倍重量的2,6‑二甲基吡啶的乙腈溶液(30％，w/w)，滴加过程控制料液温度为5±5℃。搅拌反应约14～18h。反应完成后，向反应液中滴加入DPVP 4～6倍重量的盐酸羟胺‑乙酸钠‑水溶液(重量比为1:2:2)，滴加完成后，将料液温度升至40±5℃，并在此温度下搅拌反应约1～3h。于45±5℃减压浓缩至没有有机溶剂被蒸出。减压抽滤得到的固体加入DPVP 6～8倍重量的纯化水中剧烈搅拌30min，再次抽滤得到固体湿品。用DPVP 10～15倍重量的纯化水充分淋洗固体，将固体湿品加入到DPVP 6～8倍重量的异丙醇中充分搅拌30min，抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥6～10h，得4,5‑二氢‑5‑甲基‑3,4‑二苯基‑5‑异恶唑醇(MPHI)。(3)伐地昔布(VDCX)的制备上述步骤中所得4,5‑二氢‑5‑甲基‑3,4‑二苯基‑5‑异恶唑醇(MPHI)溶于MPHI3.5～4.5倍重量的二氯甲烷，搅拌下冷却至‑5±5℃，向其中缓慢滴加MPHI3.5～4.5倍重量的氯磺酸，控制滴加过程中料液温度小于20℃。滴加完成后，控制料液温度升温至40±5℃，搅拌回流反应约4～6h。反应完全后，将料液缓慢加入到MPHI4.5～6.0倍重量的纯化水(0‑5℃)中淬灭，控制淬灭过程中料液温度低于10℃。淬灭完成后，静置20min，分液得到有机相，待氨化。称取MPHI 5～6倍重量的氨水(19％，w/w)，搅拌并冷却至10±5℃。搅拌下滴加上述有机相，控制料液温度在10‑15℃，滴加完成后继续在15±5℃搅拌反应。反应结束，35±5℃减压浓缩除去料液中的二氯甲烷，抽滤得到类白色固体，固体用MPHI 3.5～4.5倍重量的纯化水充分淋洗，抽干得到固体湿品。并于60±5℃鼓风干燥10～14h。得到伐地昔布粗品。伐地昔布粗品经MPHI 4～7倍重量的无水乙醇重结晶，控制析晶温度在20‑25℃，搅拌析晶，得伐地昔布精制品。(4)帕瑞昔布(PRCX)的制备在上述步骤中所得伐地昔布(VDCX)精制品中加入VDCX 3.5～4.5倍重量的丙酸酐，搅拌加热至50±5℃，在此温度下向料液中一次性加入VDCX0.005～0.007倍重量的硫酸，加完硫酸后，加热并控制料液温度在80±5℃，搅拌反应。反应结束，将反应液冷却至‑5‑0℃，并保温3h。抽滤得到固体湿品，用VDCX 1.0～1.5倍重量的正庚烷充分搅拌洗涤固体，搅拌洗涤过程共重复三次。抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥4h，得到帕瑞昔布固体。(5)帕瑞昔布钠的制备上述步骤中所得帕瑞昔布(PRCX)溶于PRCX11.0～13.0倍重量的无水乙醇，搅拌并加热至45±5℃至全溶。在此温度下向反应液中滴加PRCX 2.0～2.5倍重量的5％NaOH乙醇溶液，滴加完成后，控制料液温度在50±5℃并搅拌反应30min。反应完成后，反应液缓慢冷却至0±5℃，并控制料液温度在0±5℃，保温2h，搅拌析晶，抽滤得到固体湿品，并用PRCX1.0～2.0倍重量的无水乙醇充分淋洗，抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥4h。将烘干的帕瑞昔布钠加入到PRCX5.5～7.5倍重量的无水乙醇中，加热回流直至固体全部溶解。将料液缓慢冷却至0±5℃，搅拌析晶5h，有大量白色固体析出。抽滤得到固体湿品，并用PRCX 1～2倍重量的无水乙醇淋洗固体。抽滤得到固体湿品。并于100±5℃真空干燥12h(相对真空度>0.08MPa)，得到帕瑞昔布钠精制品。