[发明专利]一种盐酸头孢吡肟的制备方法

摘要

本发明提供了一种盐酸头孢吡肟的制备方法。该制备方法采用原料为7-ACA、HMDS、TMSI、NMP；CH₃OH；催化剂为浓度95%的盐酸；本发明采用一锅法，先制备盐酸头孢吡肟粗品，再对盐酸头孢吡肟粗品进行纯化，最后得到盐酸头孢吡肟。得到的盐酸头孢吡的纯度为97%，产率达到31.3%，比已有的合成工艺产率提高了3.3-10%（以7-ACA计）,纯度提高了4%。本发明的制备方法很好满足反应周期短,原料易得,成本较低等工业生产要求，具有工业化的应用。

主权项

一种盐酸头孢吡肟制备方法，其步骤和条件如下：（1）原料为：7‑氨基头孢烷酸（简称为7‑ACA），六甲基二硅胺烷（简称为HMDS），三甲碘硅烷（简称为TMSI），N‑甲基吡咯烷（简称为NMP）；CH₃OH（甲醇）；原料成分的质量比为7‑ACA：HMDS:催化剂：TMSI:NMP：CH₃OH=1:3:0.02:1.8:3：1；所述的催化剂为浓度95%的盐酸；（2）盐酸头孢吡肟粗品制备如下：按照原料成分的质量比，在干燥的氮气保护下，向干燥的反应器中加入7‑ACA，按CH₃OH质量g：无水的二氯甲烷体积mL为1: 50加入无水的二氯甲烷，搅拌，45℃加热反应3 h，加入HMDS，向反应器中中逐滴滴加催化剂，加热回流2—3 h,反应溶液变为无色澄清，氮气保护下用冰水浴冷却至5‑10℃,30min内逐滴滴加滴入TMSI，于5‑10℃下反应6h，然后降低温度至0~5℃，氮气保护下，30min内向该溶液中滴加N‑甲基吡咯烷，反应温度为5～10℃，反应30 min，冷却到0～5℃，滴加甲醇，按7‑ACA质量g：浓度为3 mol/L的盐酸mL为1：2.5加入浓度为3 mol/L的盐酸，搅拌30 min，加热至室温，搅拌反应1h，反应液呈粘稠状，分层明显后，静置分层，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼于45℃下真空干燥8h，得头孢盐酸盐粗品；所述的头孢盐酸盐粗品为7‑三甲基硅氨基‑3‑甲基乙酸酯‑3‑头孢烯‑4‑三甲基硅基乙酸；收集滤液，加入活性炭脱色，室温下搅拌1h，过滤，除去活性炭，将所得滤液装入反应器中，搅拌下加入滤液的6倍体积的丙酮，室温下搅拌30min，在5～10℃下静置过夜，析出晶体，过滤，收集晶体，于40℃下真空干燥，得头孢盐酸盐粗品，将其与上述得到的头孢盐酸盐粗品合并入；（3）纯化的盐酸头孢吡肟粗品的制备如下：向置于冰浴中的反应器中，按CH₃OH质量g：无水的二氯甲烷体积mL：去离子水体积mL为1: 50：1加入无水的二氯甲烷和去离子水，然后加入步骤（2）所制得的头孢盐酸盐粗品，0~5℃下滴加三乙胺至pH 7.0~8.0，搅拌至全部溶解，按头孢盐酸盐粗品：苯并噻唑硫醇活性酯的质量比为3.5: 5加入苯并噻唑硫醇活性酯，反应1.0 h，反应过程滴加三乙胺使pH 7.0~8.0，过滤，按CH₃OH质量g：去离子水体积mL为1: 50加入去离子水，分出水层并脱色；对脱水后的溶液抽滤，滤液用3 mol/L的盐酸调至pH 1.0，用活性炭脱色，抽滤，剔除活性炭，所得滤液搅拌下滴加滤液的6倍体积量乙醇，析出淡黄色结晶状粉末,得纯化的盐酸头孢吡肟粗品；（4）盐酸头孢吡肟粗品的制备如下：按纯化的盐酸头孢吡肟粗品质量g：去离子水体积mL为3.1: 50，将纯化的盐酸头孢吡肟粗品溶于去离子水中,用活性炭脱色,抽滤,分离活性炭，按纯化的盐酸头孢吡肟粗品质量g：去离子水体积mL为3.1: 10，用去离子水洗活性炭并把该离子水并入滤液中，然后在该滤液中滴加滤液的体积的6倍的乙醇，冰浴冷却下搅拌1.0 h，析晶，抽滤，用乙醇洗所得的固体物，干燥固体物，得盐酸头孢吡肟。