[发明专利]抗真菌制剂

摘要

本发明公开了安麻吩金(enfumafungin)的新的衍生物，以及它们的药学上可接受的盐，水合物以及前体药物。同样公开了包括这样的化合物的组合物，制备这样的化合物的方法以及将这样的化合物作为抗真菌制剂使用和/或(1，3)‑β‑D‑葡聚糖合成酶抑制剂来使用的方法。上述被公开的化合物、它们的药学上可接受的盐、水合物以及前体药物，以及包括这样的化合物、盐、水合物以及前体药物的组合物，能够有效的用于治疗和/或预防真菌感染以及相关的疾病以及病症。

主权项

一种结构式I所示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，R¹是具有下列结构的基团：其中，W、X’、Y和Z分别独立的选自N和CR^e，前提是W、X’、Y和Z中两个或者三个是CR^e；R^e独立的选自下列基团所组成的组中：a)H；b)卤素；c)NR^fR^g；d)NHC(O)R⁰；e)NHC(O)NR^fR^g；f)NHC(O)OR⁰；g)NO₂；h)OR⁰；i)SR⁰；j)SO₂R⁰；k)SO₂N(R^○)₂；l)CN；m)C(O)R⁰；n)C(O)OR⁰；o)C(O)NR^fR^g；p)C(＝NR^○)N(R^○)₂；q)任选地被1到3个取代基取代的C₁‑C₆‑烷基，所述取代基独立的选自苯基、吡啶基、OR⁰、N(R^○)₂、CO₂R⁰、C(O)N(R^○)₂或者卤素所组成的组中；r)任选地被1到3个取代基取代的C₂‑C₆‑烯基，所述取代基独立的选自苯基、OR⁰、N(R^○)₂、CO₂R⁰、C(O)N(R^○)₂或者卤素所组成的组中；s)任选地被氧、OR⁰、N(R^○)₂、CO₂R⁰、C(O)N(R^○) ₂所取代的C₃‑C₆‑环烷基；t)杂环基，其中所述杂环基是4‑到6‑元饱和的或者不饱和的非芳香族环，其中具有1、2或者3个杂原子，选自N、O、S，这些杂原子通过环上的碳原子或者氮原子相连，或者用1到2个取代基任选的在环碳原子上进行取代，所述取代基独立的选自N(R^○)₂、亚氨基、氧、OR^○、CO₂R⁰、C(O)N(R^○)₂和C₁‑C₆烷基所组成的组中，所述C₁‑C₆‑烷基是未被取代的或者被1到3个独立的选自N(R^○)₂、OR⁰、CO₂R⁰、C(O)N(R^○)₂和卤素所组成的组中的取代基取代的C₁‑C₆‑烷基；所述杂环基还可以在一种环氮原子上被任选的取代，其中，所述环氮原子不是C(O)R⁰、CO₂R⁰、C(O)N(R^○) ₂、SO₂R⁰或者C₁‑C₆烷基的附着位点，其中所述C₁‑C₆‑烷基是未被取代的或者被1到3个独立的选自N(R^○)₂、OR⁰、CO₂R⁰、C(O)N(R^○)₂和卤素所组成的组中的取代基取代的C₁‑C₆‑烷基；所述杂环基还可以被携带1到2个氧基团的硫原子任选的取代；u)芳基，其中，芳基是苯基或者萘基，并且所述芳基是未被取代的或者被1到2个取代基取代的，所述取代基选自由卤素、N(R^○)₂、OR⁰、CO₂R⁰、CN、C(O)N(R^○)₂、或者C(＝NR⁰)N(R^○)₂、如上所定义的杂环基、苯基、吡啶基、和C₁‑C₆烷基中，其中所述烷基被1到3个独立的选自N(R^○)₂、OR⁰、或者卤素的取代基任选的取代；v)杂芳基，其中，所述杂芳基是5‑元或者6‑元单环芳香环或者9‑元或者10‑元双环芳香环，具有1、2或者3个选自N、O、或者S的杂原子，通过环碳原子或者环氮原子附着，并在不是附着位点的环碳原子上任选的被1个或者2个取代基所取代，其中，所述取代基独立的选自卤素、CF₃、NR^fR^g、NHC(O)R^○、OR⁰、CO₂R⁰、C(O)N(R^○)₂、C(＝NR⁰)N(R^○)₂、CN、如上所定义的杂环基、苯基、吡啶基、和未被取代的或者被1到2个独立的选自N(R^○)₂和OR⁰的取代基所取代的C₁‑C₆烷基；所述杂芳基还可以在环氮原子上被任选的取代，所述环氮原子不是O或者C₁‑C₆烷基的附着位点；R^f是H、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基或者苯基；R^g是H、C₁‑C₆烷基，所述C₁‑C₆烷基任选地被1到3个取代基所取代，所述取代基独立的选自苯基、OR⁰、N(R^○) ₂、或者卤素；R^f和R^g任选地与他们附着的氮原子一起形成3‑到7‑元环，其中具有0‑1个额外的杂原子，独立地选自N、O、和S，其中，所述环可以任选的在环氮原子上发生取代，所述环氮原子不是C(O)R⁰、CO₂R⁰、C(O)N(R^○)₂、SO₂R⁰或者和C₁‑C₆烷基的附着位点，其中所述C₁‑C₆‑烷基是未被取代的或者被1到2个独立的选自N(R^○)₂、OR⁰、CO₂R⁰、C(O) N(R^○)₂或者卤素所组成的组中的取代基取代的C₁‑C₆‑烷基；所述环还可以被携带1到2个氧基团的硫原子任选的取代；R²是具有如下结构的基团：m是0或者1；n是0或者1；p是0或者1；T是NR⁶R⁷或者OR¹⁰；R⁵是H或者未被取代的或用一个或两个取代基取代的C₁‑C₆烷基，所述取代基选自N(R⁰)₂和OR⁰；R⁶是H、C₁‑C₆‑烷基、或者C₃‑C₆‑环烷基；R⁷是：a)H；b)未被取代的或用一个或两个取代基取代的C₁‑C₆烷基，所述取代基选自N(R⁰)₂、OR⁰、CO₂R⁰、OC(O)R⁰、NHC(O)R⁰、C(O)N(R⁰)₂、苯基、杂芳基和杂环基，其中所述杂芳基和所述杂环基如上在R^e中的定义；c)C₃‑C₆‑环烷基；d)C(O)R⁰；e)C(O)OC₁‑C₆‑烷基；f)C(O)NHR⁰；g)C(＝NH)R⁰；h)C(＝NR⁰)NHR⁰；R⁶和R⁷任选的与所附着的氮原子一起形成4‑元到7‑元的饱和的、不饱和的芳香环，所述4‑元到7‑元的饱和的、不饱和的芳香环上具有0‑1个附加杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中，所述环任选地在环碳原子上被1到2个取代基所取代，所述取代基选自卤素、CF₃、N(R⁰)₂、OR⁰、CO₂R⁰、CON(R⁰)₂、和未被取代的或用1或2个独立地选自OR⁰和N(R⁰)₂的取代基所取代的C₁‑C₆烷基所组成的组中；所述环可以任选的在氮原子上发生取代，所述氮原子不是C(O)R⁰、CO₂R⁰、C(O)N(R^○)₂、SO₂R⁰或者和C₁‑C₆烷基的附着位点，其中所述C₁‑C₆‑烷基是未被取代的或者被1到3个独立的选自N(R^○)₂、OR⁰、CO₂R⁰、C(O)N(R^○)₂和卤素所组成的组中的取代基取代的C₁‑C₆‑烷基；所述环还可以被携带1到2个氧基团的硫原子任选的取代；R⁶和R⁸任选的与中间原子一起形成4‑元到7‑元的饱和环，具有0到1个独立的选自N、O、S的额外的杂原子，其中，如R⁶和R⁷一起形成环时的定义，所述的环被任选取代；R⁶和R⁵任选的与中间原子一起形成4‑元到7‑元的饱和环，具有0到1个独立的选自N、O、S的额外的杂原子，其中，如R⁶和R⁷一起形成环时的定义，所述的环被任选取代；R⁸选自由下列基团所组成的组中：a)H；b)未被取代的或被F、OR⁰、N(R⁰)₂、或者SO₂R⁰取代的C₁‑C₆烷基；c)C₃‑C₆‑环烷基；d)C₄‑C₇‑环烷基‑烷基；e)芳基，其中，芳基是苯基或者萘基，并且所述芳基是未被取代的或者被1到3个取代基取代的，所述取代基选自C₁‑C₆烷基、卤素、OCF₃、CF₃、N(R^○)₂、和OR⁰，并且；f)杂芳基，其中所述杂芳基如上面关于R^e的定义；R⁹是未被取代的或被OR⁰或者SO₂R⁰取代的C₁‑C₆烷基；R⁸和R⁹任选的与中间原子一起形成3‑元到7‑元的饱和环，具有0到1个独立的选自N、O、S的额外的杂原子，其中，如R⁶和R⁷一起形成环时的定义，所述的环被任选取代；R¹⁰选自由下列基团所组成的组中：a)H；b)未被取代的或用一个或两个取代基取代的C₁‑C₆烷基，所述取代基选自N(R⁰)₂、OR⁰、CO₂R⁰、OC(O)R⁰、NHC(O)R⁰、C(O)N(R⁰)₂、苯基、杂芳基和杂环基，其中所述杂芳基和所述杂环基如上在R^e中的定义；c)C₃‑C₆‑环烷基；d)C(O)R⁰；e)C(O)NHR⁰；R³是C(O)R¹⁴；R¹⁴是OH、OR¹⁵或者N(R⁰)₂；R¹⁵是未被取代的或者被独立的选自苯基和OC(O)R⁰的取代基所取代的C₁‑C₆烷基，其中，所述苯基任选的被1到3个OR⁰基团所取代；X是O或者H，H；每个R⁰独立的是H、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基或者苯甲基。