[发明专利]作为用于治疗增生性疾病的MEK抑制剂的吖丁啶有效
申请号: | 201510197206.2 | 申请日: | 2006-10-05 |
公开(公告)号: | CN104892582B | 公开(公告)日: | 2019-09-27 |
发明(设计)人: | N·艾;N·K·阿南德;O·J·鲍尔斯;J·布塞纽斯;S·科斯坦佐;J·K·柯蒂斯;L·杜本科;A·A·乔希;A·R·肯尼迪;A·I·金;E·科尔通;J-C·L·马纳罗;C·J·皮托;K·D·赖斯;T·H·曾;S·C·德菲纳;C·M·布莱齐 | 申请(专利权)人: | 埃克塞利希斯股份有限公司 |
主分类号: | C07D403/06 | 分类号: | C07D403/06;C07D401/14;C07D401/04;A61K31/513;A61P35/00 |
代理公司: | 北京坤瑞律师事务所 11494 | 代理人: | 王国祥 |
地址: | 美国加利*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: | 本申请公开了式(I)的化合物及其药物可接受盐和溶剂合物。这类化合物是MEK抑制剂并可用于治疗增生性疾病,例如癌症。本申请还公开了含有这类化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物和组合物治疗癌症的方法。 | ||
搜索关键词: | 作为 用于 治疗 增生 性疾病 mek 抑制剂 吖丁啶 | ||
【主权项】:
1.制备化合物22b
或其盐酸盐的方法,包括以下步骤:1)在无水氮气下,在(2‑甲基丙基)锂的存在下,在无水二乙醚中,在‑78℃的初始温度同时保持内部温度小于‑60℃,将3‑氧吖丁啶‑1‑羧酸苯基甲酯
与哌啶‑1‑羧酸1,1‑二甲基乙酯,
反应生成化合物2‑(3‑羟基‑1‑{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶‑3‑基)哌啶‑1‑羧酸1,1‑二甲基乙酯,
2)在二甲基氨基吡啶存在下,在0℃的温度,使用二氯甲烷作为溶剂,采用(R)‑α‑甲氧基‑α‑三氟甲基苯基乙酰氯对
进行酯化反应生成化合物(2R)‑2‑(1‑{[(苯基甲基)氧基]羰基}‑3‑{[(2R)‑3,3,3‑三氟‑2‑(甲基氧基)‑2‑苯基丙酰基]氧基}吖丁啶‑3‑基)哌啶‑1‑羧酸1,1‑二甲基乙酯,
和(2S)‑2‑(1‑{[(苯基甲基)氧基]羰基}‑3‑{[(2R)‑3,3,3‑三氟‑2‑(甲基氧基)‑2‑苯基丙酰基]氧基}吖丁啶‑3‑基)哌啶‑1‑羧酸1,1‑二甲基乙酯,
的非对映异构体混合物;3)采用硅胶快速色谱使用己烷:乙酸乙酯3:1作为洗脱剂分离步骤2所示的化合物的非对映异构体混合物;4)在1M的氢氧化钠存在下在甲醇中于室温水解酯,(2S)‑2‑(1‑{[(苯基甲基)氧基]羰基}‑3‑{[(2R)‑3,3,3‑三氟‑2‑(甲基氧基)‑2‑苯基丙酰基]氧基}吖丁啶‑3‑基)哌啶‑1‑羧酸1,1‑二甲基乙酯
生成(2S)‑2‑(3‑羟基‑1‑{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶‑3‑基)哌啶‑1‑羧酸1,1‑二甲基乙酯,
5)在10%Pd/C和氢气存在下,在甲醇中于室温通过在环境压力下氢化脱掉(2S)‑2‑(3‑羟基‑1‑{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶‑3‑基)哌啶‑1‑羧酸1,1‑二甲基乙酯,
中的苄氧羰基基团生成(2S)‑2‑(3‑羟基‑吖丁啶‑3‑基)哌啶‑1‑羧酸1,1‑二甲基乙酯;6)在二异丙基乙胺存在下,在四氢呋喃中于室温的温度,将3,4‑二氟‑2‑[(2‑氟‑4‑碘苯基)氨基]苯甲酰氟
与(2S)‑2‑(3‑羟基‑吖丁啶‑3‑基)哌啶‑1‑羧酸1,1‑二甲基乙酯反应生成(2S)‑2‑[1‑({3,4‑二氟‑2‑[(2‑氟‑4‑碘苯基)氨基]苯基}羰基)‑3‑羟基吖丁啶‑3‑基]哌啶‑1‑羧酸1,1‑二甲基乙酯,
7)在甲醇中于室温将4N的在二氧杂环己烷中的HCl添加至步骤6的产物,得到式22b化合物;以及,任选地,8)通过添加4N的在二氧杂环己烷中的HCl将在甲醇中于室温的步骤7的产物的pH值调节为约1,得到为盐酸盐的式22b化合物。
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