[发明专利]一种水飞蓟宾醚类衍生物及其合成方法与应用

摘要

本发明公开一种水飞蓟宾醚类衍生物及其合成方法与应用。所述水飞蓟宾醚类衍生物具有如式I所示的结构式其中，R1为‑(CH2CH2O)mR4基团；R2为氢或‑(CH2CH2O)mR4基团；R3为氢或‑(CH2CH2O)mR4基团；所述‑(CH2CH2O)mR4基团中m＝3，4，5，6，7或8，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。本发明公开的水飞蓟宾醚类衍生物，将聚乙二醇寡聚物通过成醚反应连接到水飞蓟宾的C‑7位或C‑7和C‑20位或C‑3、C‑7和C‑20位上，其在水中的溶解度大幅度提高，并且保持了较高的脂水分配比。合成工艺条件温和、操作简单、产品产率高，能有效改善水飞蓟宾的水溶性，可大幅度提高水飞蓟宾类药物的生物利用度、药效和有效成分浓度。

主权项

一种水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法，其特征在于，所述水飞蓟宾醚类衍生物具有如式I所示的结构式：其中，R1为‑(CH2CH2O)mR4基团；R2为氢或‑(CH2CH2O)mR4基团；R3为氢或‑(CH2CH2O)mR4基团；所述‑(CH2CH2O)mR4基团中m＝3，4，5，6，7或8，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基；所述水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法包括如下步骤：1)将对甲基苯磺酰氯与聚乙二醇溶于四氢呋喃溶液中，在NaOH的催化作用下反应，合成连接有聚乙二醇基团的对甲苯磺酸酯；所述聚乙二醇的结构式如式II所示，所述连接有聚乙二醇基团的对甲苯磺酸酯的结构式如式III所示：其中，m＝3，4，5，6，7或8，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基；2)将步骤1)合成的对甲苯磺酸酯和水飞蓟宾溶于有机溶剂中，在碱性催化剂的催化作用下反应，合成目标产物水飞蓟宾醚类衍生物；所述水飞蓟宾的结构式如式IV所示：其中，步骤2)的具体操作过程为：将水飞蓟宾、摩尔量是水飞蓟宾摩尔量1～5倍的步骤1)合成的对甲苯磺酸酯以及摩尔量是水飞蓟宾摩尔量3～8倍的碱性催化剂溶于有机溶剂中进行反应，反应温度为30～100℃，反应时间为2～30小时；反应后过滤，真空旋蒸除去溶剂得到粗产品，用色谱柱分离提纯得到本发明目标产物水飞蓟宾醚类衍生物。