[发明专利]作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物

摘要

本发明涉及一种制备取代的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物(式I)或其药学上可接受成盐的，及其药物组合物的制备方法和用途，所述化合物是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，可用于治疗受CDK4/6介导的疾病和紊乱，癌症等。

主权项

式(I)化合物或其可药用盐其中：虚线代表任选的键；X1、X2和X3各自独立地选自氢、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C8烷氧基、C1‑C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6和P(O)(OR5)(OR6)；其条件是X1、X2和X3至少有一个必须是氢；n＝0‑2；R1选自H、 F、 Cl、 ‑CH3、 ‑CFH2、CF2H 、CF3、C1‑C6 烷基、C1‑C6 卤代烷基、C1‑C6羟基烷基或C3‑C7 环烷基；R2 选自H、卤素、 C1‑C6 烷基、 C3‑C7 环烷基、 C1‑C8 烷氧基、C1‑C8 烷氧基烷基、C1‑C8 卤代烷基、‑CN、COR5、 CONR5R6、‑B(OR5)2 ；R3 选自C1‑C6 烷基、 C3‑C7 环烷基、C3‑C7 杂环烷基；R4 选自NR5R6, C1‑C6烷基、C3‑C7 环烷基、 C1‑C8 烷氧基、C1‑C8烷氧基烷基、C1‑C8 卤代烷基、烷氨基；R1和R2可以构成一个碳环基团，含有3‑7个环成员，优选5‑6个环成员，其中至多四个可以任选地被独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中该碳环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1‑C8烷基、低级C1‑C8烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N‑羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基及单或二烷基氨基、(CH2)mC(O)NR5R6和O(CH2)mC(O)OR5，条件是碳环中有至少一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，那么该环氧原子不是彼此相邻的；R4和X1、X2与X3之一可以构成一个芳族环，含有至多三个独立选自氧、硫和氮的杂原子，并且任选地被至多4个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N‑羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m‑杂芳基、O(CH2)m‑杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8和C(O)R7；R5和R6独立地是氢、C1‑C8烷基、C2‑C8链烯基、C2‑C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者 R5和R6当附着于同一氮原子时，与它们所附着的氮一起构成一个杂环的环，含有3‑8个环成员，其中至多四个成员可以任选地被独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子代替，条件是杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N‑羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m‑杂芳基、O(CH2)m‑杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7和(CH2)SO2NR7R8；R7和R8独立地是氢、C1‑C8烷基、C2‑C8链烯基、C2‑C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者 R7和R8当附着于同一氮原子时，可以与它们所附着的氮一起构成一个杂环的环，含有3‑8个环成员，其中至多四个成员任选地是独立选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子，条件是杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其中该杂环基团是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单或二烷基氨基、N‑羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基；及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物；在上述化合物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：卤素为氟、氯、溴或碘；烷基为1至10个碳原子的直链或支链烷基；链烯基为具有2至8个碳原子并可在任何位置上存在至少一条双键的直链与支链烃基，术语“链烯基”包括环烯基和杂链烯基，其中1至3个选自O、S、N或取代的氮原子可以代替碳原子；炔基为具有2至8个碳原子并可在任何位置上存在至少一条三键的直链与支链烃基；环烷基为3至8个碳原子的单环或多环烃基，这类基团可以被诸如氟、氯、溴、碘、羟基、酮基、氨基、烷基和二烷基氨基等基团取代；杂环基为携带至少一个选自O、S、N或取代的氮原子的环烷基，这类基团可以被诸如氟、氯、溴、碘、羟基、酮基、氨基、烷基和二烷基氨基等基团取代；烷氧基为1至10个碳原子并且通过氧原子连接的直链或支链烷基；卤代烷基为1至6个碳原子的直链或支链烷基，在这写烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子取代；酰基为通过羰基连接的具有1至10个碳原子的烷基或芳基，其中烷基可以部分被NR4R5或者羧基或杂环基取代；杂芳基表示一个或多个5‑、6‑或7‑元的芳香族环系，至少含有一个至多含有四个选自氮、氧或硫的杂原子，优选的杂芳基是吡啶；芳基表示芳基碳环基团，具有单一环、多个环或多个稠环，其中至少一个是芳族的，它们可以被卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基、酰氧基、芳基、杂芳基、和羟基单‑、二‑、三‑取代，优选苯基。