[发明专利]一种Filgotinib的合成方法

摘要

一种Filgotinib的合成方法，属于药物化学合成技术领域。由6‑氯‑2‑氨基吡啶与二碳酸二叔丁酯进行缩合反应，得到6‑氯‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶，再进行水解反应；将得到的6‑羟基‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶与三氟甲基磺酸酐进行三氟甲磺酸酯化反应；将得到的2‑叔丁氧羰基氨基‑6‑吡啶基三氟甲磺酸酯与[(1,1‑二氧代‑4‑硫代吗啉基)甲基]苯‑4‑硼酸频哪醇酯进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再用三氟乙酸处理，脱保；将得到的中间体与乙氧羰基异硫氰酸酯进行异硫氰酸酯反应；将得到的中间体与羟胺盐酸盐进行关环反应；将得到的中间体与环丙甲酰氯进行酰胺化反应，得到成品。简化操作；试剂易得；体现绿色环保。

主权项

一种Filgotinib的合成方法，其特征在于包括以下步骤：A)制备6‑羟基‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶：先由6‑氯‑2‑氨基吡啶在缩合反应用的溶剂中与二碳酸二叔丁酯进行缩合反应，得到6‑氯‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶，再将6‑氯‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶投入到由碱、季铵盐相转移催化剂、水解反应用的溶剂和水构成的体系中进行水解反应，得到6‑羟基‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶；其中，所述的水解反应用的溶剂为1,4‑二氧六环、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、庚烷、正辛烷或N,N‑二甲基甲酰胺；B)制备2‑叔丁氧羰基氨基‑6‑吡啶基三氟甲磺酸酯：将由步骤A)得到的6‑羟基‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到2‑叔丁氧羰基氨基‑6‑吡啶基三氟甲磺酸酯；C)制备中间体(I)：将由步骤B)得到的2‑叔丁氧羰基氨基‑6‑吡啶基三氟甲磺酸酯与[(1,1‑二氧代‑4‑硫代吗啉基)甲基]苯‑4‑硼酸频哪醇酯在溶剂、水、催化剂、磷酸钾和无机物组成的体系中进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理，进行脱保护，得到中间体(I)；其中，所述的催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、1,1‑双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、氯化钯；所述的无机物为氯化锂、氯化钾或碘化钾；所述的溶剂为1，4‑二氧六环、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、庚烷、正丁烷或N，N‑二甲基甲酰胺；所述的中间体(I)的结构式为：D)制备中间体(II)：将由步骤C)得到的中间体(I)与乙氧羰基异硫氰酸酯在溶剂中进行异硫氰酸酯反应，得到中间体(II)；所述的中间体(II)的结构式为：E)制备中间体(III)：将由步骤D)得到的中间体(II)与羟胺盐酸盐在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行关环反应，得到中间体(III)；所述的中间体(III)的结构式为：F)制备Filgotinib：将由步骤E)得到的中间体(III)与环丙甲酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到Filgotinib。