[发明专利]他司美琼关键中间体（1R,2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇的合成方法在审
| 申请号： | 201510433538.6 | 申请日： | 2015-07-22 |
| 公开（公告）号： | CN106699707A | 公开（公告）日： | 2017-05-24 |
| 发明（设计）人： | 陈友喜 | 申请（专利权）人： | 上海阳帆医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D307/79 | 分类号： | C07D307/79 |
| 代理公司： | 上海浦一知识产权代理有限公司31211 | 代理人： | 王函 |
| 地址： | 201203 上海市浦东新区*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种他司美琼关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇的合成方法，包括步骤1)1,3-二甲氧基苯、四甲基乙二胺和溶剂，碱作用下加入环氧乙烷反应，得化合物1；2)化合物1酸化关环得化合物2；3)化合物2溶于有机溶剂，碱作用下加入三氟甲磺酸酐，得化合物3；4)丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯和化合物3溶于有机溶剂，碱试剂、钯催化剂作用下和配体反应后得化合物4；5)化合物4溶于有机溶剂，加入还原试剂得化合物5；6)化合物5溶于有机溶剂，加入乙基锌、二碘甲烷和手性配体，通过不对称Simmons–Smith反应即得。该方法能减少合成步骤，提高合成线性总收率，降低成本。 | ||
| 搜索关键词： | 司美琼 关键 中间体 二氢苯 呋喃 甲醇 合成 方法 | ||
【主权项】：
一种他司美琼关键中间体(1R,2R)‑2‑(2,3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)环丙甲醇的合成方法，其反应式如下：该方法包括如下步骤：(1)1,3‑二甲氧基苯、四甲基乙二胺和溶剂，碱作用下加入环氧乙烷反应，得到化合物1；所述溶剂选用非质子性溶剂；反应温度为‑40‑60℃；反应时间为1‑48小时；(2)化合物1酸化关环得到化合物2；该步骤中酸选用无机酸或者有机酸；反应温度为‑40‑160℃；反应时间为1‑48小时；(3)化合物2溶于有机溶剂，碱作用下加入三氟甲磺酸酐，得到化合物3；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；所述碱为有机碱或者无机碱；反应温度为‑40‑60℃；反应时间为1‑48小时；(4)丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯和化合物3溶于有机溶剂，碱试剂、钯催化剂作用下和配体反应后得到化合物4；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；所述碱为有机碱或者无机碱；所述配体为膦配体和氮卡宾类配体；反应温度为‑40‑160℃；反应时间为1‑48小时；(5)化合物4溶于有机溶剂，加入还原试剂得到化合物5；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；反应温度为‑40‑160℃；反应时间为1‑48小时；(6)化合物5溶于有机溶剂，加入二乙基锌、二碘甲烷和手性配体，通过不对称Simmons–Smith反应得到化合物(I)，即他司美琼关键中间体(1R,2R)‑2‑(2,3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)环丙甲醇；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；反应温度为‑78‑160℃；反应时间为1‑48小时。
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