[发明专利]一种西他列汀磷酸盐的制备方法有效
申请号: | 201510458390.1 | 申请日: | 2015-07-30 |
公开(公告)号: | CN105061434B | 公开(公告)日: | 2017-07-21 |
发明(设计)人: | 戚聿新;鞠立柱;牛伟;张明峰;陈军;李新发 | 申请(专利权)人: | 新发药业有限公司 |
主分类号: | C07D487/04 | 分类号: | C07D487/04;C07D203/02;C07D203/08;A61P3/10 |
代理公司: | 济南金迪知识产权代理有限公司37219 | 代理人: | 陈桂玲 |
地址: | 257513*** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | 本发明涉及一种低成本的西他列汀磷酸盐的制备方法。该方法包括由S‑环氧氯丙烷或R‑环氧氯丙烷制备N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ),然后再和新制2,4,5‑三氟苯基溴化锌经开环加成、氰基碱性水解、酸化制备(3R)‑3‑芳甲基氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸(Ⅲ),(3R)‑3‑苄基氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸(Ⅲ)和酰氯化试剂生成相应酰氯,然后和3‑三氟甲基‑5,6,7,8‑四氢‑1,2,4‑三唑并[4,3‑a]吡嗪盐酸盐(Ⅳ)缩合制备相应酰胺、催化加氢脱除芳甲基保护基、磷酸酸化成磷酸盐,得西他列汀磷酸盐(Ⅰ)。本发明由易得的S‑环氧氯丙烷或R‑环氧氯丙烷制备N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)构建西他列汀磷酸盐的手性中心,反应条件温和,易于操作,所得西他列汀磷酸盐收率高,杂质少,成本低。 | ||
搜索关键词: | 一种 低成本 磷酸盐 制备 方法 | ||
【主权项】:
一种西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备方法,其特征在于该方法是由S‑环氧氯丙烷或R‑环氧氯丙烷制备N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)构建西他列汀磷酸盐的手性中心,包括步骤如下:(1)由S‑环氧氯丙烷依次和芳甲基胺、氰化钠反应得到N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺,或者由R‑环氧氯丙烷依次和氰化钠、芳甲基胺反应得到N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺;所述芳甲基胺为苯甲基胺、2‑甲基苯甲基胺、4‑甲基苯甲基胺;所述N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺再于三苯基膦(TPP)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下,进行分子内脱水生成N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ);(2)由2,4,5‑三氟苯基溴化锌和N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)开环加成,然后在氢氧化钠碱性条件下水解、盐酸酸化,制备(3R)‑3‑芳甲基氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸(Ⅲ);Ar为苯基、2‑甲基苯基、4‑甲基苯基;(3)使(3R)‑3‑苄基氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸(Ⅲ)和酰氯化试剂生成相应酰氯,然后所得酰氯和3‑三氟甲基‑5,6,7,8‑四氢‑1,2,4‑三唑并[4,3‑a]吡嗪盐酸盐(Ⅳ)于无机碱存在下制备相应酰胺;过滤除去无机盐,滤液经催化加氢脱除芳甲基保护基,再与磷酸反应成西他列汀磷酸盐(Ⅰ);
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