[发明专利]一种EGFR类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法

摘要

一种EGFR类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法，本发明提供了一种(E)‑N‑[4‑(3‑乙炔苯基)氨基‑3‑氰基‑7‑乙氧基‑6‑喹啉基]‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺的制备方法，包括以下步骤：N‑(4‑氯‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)乙酰胺(化合物II)与间氨基苯乙炔(化合物III)进行取代反应，得化合物IV；在酸性或碱性条件下，化合物IV经水解反应得3‑氰基‑6‑氨基‑7‑乙氧基‑4‑(3‑乙炔基苯胺基)喹啉(化合物V)；反式‑4‑二甲胺基巴豆酸盐酸盐(化合物VI)与酰化反应试剂酰化反应后，产物与3‑氰基‑6‑氨基‑7‑乙氧基‑4‑(3‑乙炔基苯胺基)喹啉(化合物V)缩合反应，即得。该方法具备原料易得、工艺简洁、生产成本低、经济环保、适合工业化生产等优点。

主权项

1.一种化合物I：(E)‑N‑[4‑(3‑乙炔苯基)氨基‑3‑氰基‑7‑乙氧基‑6‑喹啉基]‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)化合物V：3‑氰基‑6‑氨基‑7‑乙氧基‑4‑(3‑乙炔基苯胺基)喹啉的制备方法，步骤如下：在3L反应瓶中加入75.0g，0.26mol的N‑(4‑氯‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)乙酰胺，乙醇600ml，搅拌均匀；33.39g，0.28mol的间氨基苯乙炔用600ml乙醇溶解，投入反应瓶；搅拌下加入7.0ml，0.11mol的甲磺酸，加热到82℃，反应9h，反应混合液降至室温，将612ml，2.90mol/L的稀释后的盐酸搅拌下加入反应液，加热到85℃，反应21.5h，反应液温度降至25℃，析晶15h，抽滤，滤饼用1.8L的95％乙醇混悬，搅拌下滴加1.2L，1.0mol/L的碳酸钾水溶液，室温下搅拌1小时，过滤，滤饼用300ml水洗涤两次，50℃干燥11h，即得；(2)化合物VI，即反式‑4‑二甲胺基巴豆酸盐酸盐与酰化反应试剂酰化反应后，产物与化合物V缩合反应，即得化合物I，即(E)‑N‑[4‑(3‑乙炔苯基)氨基‑3‑氰基‑7‑乙氧基‑6‑喹啉基]‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺；酰化试剂为草酰氯、二氯亚砜或三氯化磷；酰化反应温度为0‑40℃，反应时间为2‑6h；酰化反应溶剂为非质子溶剂；缩合反应温度为‑10‑30℃，反应时间为10‑14h；缩合反应溶剂为乙腈、N‑甲基吡咯烷酮或四氢呋喃；化合物VI、酰化试剂与化合物V的摩尔比为1～2：1～2：1；缩合反应后，反应液中加入碱性水溶液调pH至9～12，即析出化合物I；所述碱性水溶液为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种的水溶液。