[发明专利]一种生产瑞格列奈的改进工艺

摘要

本发明提供一种生产瑞格列奈的改进工艺，其特征在于，用瑞格胺谷氨酸盐为主料通过加入氨水制备手性胺(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺，之后投入三乙胺，滴加特戊酰氯与甲苯的混合液，再与瑞格酸进行缩合反应，制备出化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯，后在乙醇与氢氧化钠溶液中水解得到瑞格列奈粗品，后将所得瑞格列奈粗品溶解在乙醇与水的混合溶液中进行提纯，制得瑞格列奈精品。本发明提供的改进工艺，将合成步骤与提纯进一步简化，具有高效、低毒、低危险，操作简单等优点，同时具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

主权项

一种生产瑞格列奈的改进工艺，其特征在于，用瑞格胺谷氨酸盐为主料通过调pH制备手性胺，再与瑞格酸进行缩合，最后水解得到瑞格列奈成品，其具体步骤如下：(1)制备化合物(S)‑(+)‑3‑甲基‑1‑(2‑哌啶基‑苯基)丁胺(2)，反应式如(I)：取化合物(S)‑(+)‑3‑甲基‑1‑(2‑哌啶基‑苯基)丁胺‑N‑乙酰‑L‑谷氨酸(1)加入水与甲苯混合液中，然后加入氨水搅拌至全溶，反应后萃取有机层，干燥，过滤，减压浓缩，制得的化合物(S)‑(+)‑3‑甲基‑1‑(2‑哌啶基‑苯基)丁胺(2)；(2)制备化合物(S)‑2‑乙氧基‑4‑[2‑[3‑甲基‑1‑[2‑(1‑哌啶基)‑苯基]‑丁烷基]‑氨基]‑2‑羰乙基苯甲酸乙酯(4)，反应式如(II):向反应罐内抽入甲苯和投入瑞格酸(3)，投入三乙胺，‑5～0℃滴加特戊酰氯与甲苯的混合液，滴毕，于‑5～0℃保温反应，保温毕，滴加手性胺与甲苯混合液，滴毕，保温反应，反应完毕，向缩合反应罐内抽入纯化水，搅拌后分层，水层弃去，洗涤有机层两次，水层弃去；过滤至结晶罐；过滤完毕后，于水浴≤60℃进行减压蒸馏，得少量液体物料；向缩合结晶罐中抽入甲苯，启动搅拌，全溶后过滤，得化合物(S)‑2‑乙氧基‑4‑[2‑[3‑甲基‑1‑[2‑(1‑哌啶基)‑苯基]‑丁烷基]‑氨基]‑2‑羰乙基苯甲酸乙酯(4)；(3)制备化合物(S)‑2‑乙氧基‑4‑[2‑[[甲基‑1‑[2‑(1‑哌啶基)苯基]丁基]氨基]‑2‑氧代乙基]苯甲酸(5)，反应式如(III)：碱性条件下，在95％乙醇中加入化合物(S)‑2‑乙氧基‑4‑[2‑[3‑甲基‑1‑[2‑(1‑哌啶基)‑苯基]‑丁烷基]‑氨基]‑2‑羰乙基苯甲酸乙酯(4)，再投入氢氧化钠溶液，在55～65℃条件下，进行水解反应，反应2.5～5.5小时，结束后，用盐酸酸调节pH值至酸性，冷却析晶，加入一定量的水搅拌降温至10℃，过滤得瑞格列奈化合物(5)；(4)瑞格列奈的精制搅拌条件下，将所得瑞格列奈粗品溶解在2倍质量乙醇与8倍质量水的混合溶液中，加热，回流，过滤，冷却析晶，制得瑞格列奈精品。