[发明专利]用于疾病亚型问题的基于网络的聚类方法

摘要

本发明涉及逆向研究疾病亚型领域，旨在提供用于疾病亚型问题的基于网络的聚类方法。该用于疾病亚型问题的基于网络的聚类方法包括过程：获得O-G矩阵以及基因调控网络；选取适用于具体问题的基于网络的距离定义，构建距离矩阵；运用k-medoids算法对O-G矩阵进行聚类分析，聚类时距离的选择用基于网络的距离。本发明对于特定的基因网络，将有更好的组间相似性，能更有效地还原三种亚型；当有大量的基因需要测定其表达数据时，本发明通过优先精确测量信息基因的表达数据，不会大大地削弱对于疾病亚型的鉴定效果。

主权项

用于疾病亚型问题的基于网络的聚类方法，其特征在于，具体包括下述过程：(1)获得O‑G矩阵以及基因调控网络；(2)选取适用于具体问题的基于网络的距离定义，构建距离矩阵；(3)运用k‑medoids算法对O‑G矩阵进行聚类分析；聚类时距离的选择用基于网络的距离；(4)得出最终关于疾病亚型的分类；所述过程(1)具体包括下述步骤：步骤A：根据基因调控网络的特性，构建随机的有向图来代表基因调控网络G(V，E)；其中每个顶点i∈V代表基因i及其产生的mRNA_i和蛋白质i；每条有向边e_ji∈E代表着“转录因子j调控基因i的转录”这种调控关系；步骤B：根据产生的基因调控网络G(V，E)，对每个基因i建立激活函数f_i(·)，具体建立方式为：对于任意的基因i∈V，i＝1，2，K，n，我们从G(V，E)中找出所有与i相邻且以i为有向边终点的点，构成影响因子集合{q₁，q₂，K，q_sn}；其中，q₁表示与i相邻且以i为有向边终点的某基因中对基因i起影响作用的因子，q₂表示与i相邻且以i为有向边终点的某基因中对基因i起影响作用的因子，q_sn表示与i相邻且以i为有向边终点的某基因中对基因i起影响作用的因子，n表示基因调控网络中基因的数量；确定解离常数k_ij，且k_ij从定义在[0.01，1]区间上的均匀分布中选取；确定希尔系数n_ij，且n_ij服从[1，10]区间中的高斯分布函数确定相对活性α_i，且α_i从定义在[0，1]区间上的均匀分布上采样；步骤C：确定无噪声动态基因调控模型，即确定公式(2.1)的各个参数；$\left\{\begin{array}{c}{F}_i^{mRNA}(x,y)=\frac{{\mathrm{dx}}_i}{dt}=m_i\·f_i\left(y\right)-{\mathrm{\λ}}_i^{RNA}\·x_i\\ F_i^{\mathrm{Pr}ot}(x,y)=\frac{{\mathrm{dy}}_i}{dt}=r_i\·x_i-{\mathrm{\λ}}_i^{\mathrm{Pr}ot}\·y_i\end{array}\right.---\left(2.1\right)$式(2.1)中，x_i表示基因i的浓度；y_i表示蛋白质i的浓度；F_i^mRNA表示mRNA_i的浓度变化率；F_i^Prot表示蛋白质i的浓度变化率；m_i表示基因i的最大转录速率；r_i表示mRNA_i的翻译速率；表示mRNA_i的降解速率；表示蛋白质i的降解速率；f_i(·)表示基因i的激活函数；确定公式(2.1)中各个参数的具体方式为：mRNA的半衰期T_i^RNA以及蛋白质的半衰期T_i^Prot从定义在[5，50]区间上的高斯分布上采样；根据公式(2.9)，获得mRNA以及蛋白质的降解速率，最大转录速率m_i以及翻译速率r_i服从[0.01，0.011]区间上的均匀分布；$\left\{\begin{array}{c}{{\mathrm{\λ}}_i}^{\mathrm{RNA}}=\frac{\ln 2}{{T_i}^{\mathrm{RNA}}}\\ {{\mathrm{\λ}}_i}^{\mathrm{Rrot}}=\frac{\ln 2}{{T_i}^{\mathrm{Rrot}}}\end{array}\right.---\left(2.9\right)$式(2.9)中，表示mRNA_i的降解速率；表示蛋白质i的降解速率；mRNA的半衰期T_i^RNA以及蛋白质的半衰期T_i^Prot；步骤D：在获得了基因调控网络以及无噪声动态基因调控模型之后，选定mRNA浓度x(x₁，x₂，K，x_n)以及蛋白质浓度y(y₁，y₂，K，y_n)的初始值，然后求解公式(2.1)，得到最终的基因表达数据；所述过程(2)具体是指：根据过程(1)所获得的基因网络的拓扑关系G(V，E)，定义三种基于网络的距离，用于比较x₁(x₁₁，x₁₂，K，x_1n)与x₂(x₂₁，x₂₂，K，x_2n)的差别；其中x₁(x₁₁，x₁₂，K，x_1n)、x₂(x₂₁，x₂₂，K，x_2n)分别表示两个被试者P₁和P₂的mRNA浓度；令G(V，E)代表该基因调控网络，其中每个顶点i∈V代表基因i及其产生的mRNA_i和蛋白质i；它关联的x_i表示该基因转录的mRNA_i浓度；令每条有向边e_ji∈E代表着“转录因子j调控基因i的转录”这种调控关系；记T_i表示与节点i相连的边数，I_i表示节点i的入度，O_i表示节点i的出度；其中，基于网络的Jaccard距离定义为：$EJ=\frac{2\underset{i=1}{\overset{n}{\Σ}}{T}_i\left|x_{1i}-x_{2i}\right|}{\underset{i=1}{\overset{n}{\Σ}}{T}_i\left(x_{1i}+x_{2i}\right)+\underset{i=1}{\overset{n}{\Σ}}{T}_i\left|x_{1i}-x_{2i}\right|}$   公式(3.10)；其中，令G(V，E)代表该基因调控网络，其中每个顶点i∈V代表基因i及其产生的mRNA_i和蛋白质i；它关联的x_i表示该基因转录的mRNA_i浓度；T_i表示与节点i相连的边数，I_i表示节点i的入度，O_i表示节点i的出度；x_1i指被试者P1的mRNA_i浓度；x_2i指被试者P2的mRNA_i浓度；n表示基因调控网络中基因的数量；基于网络的Euclidean距离：$EE=\sqrt{\underset{i=1}{\overset{n}{\Σ}}\underset{j=1}{\overset{n}{\Σ}}{\mathrm{\δ}}_{ij}(x_{1i}-x_{2i})(x_{1j}-x_{2j})}$   公式(3.11)；式中，其中，x_1i指被试者P1的mRNA_i浓度；x_2i指被试者P2的mRNA_i浓度；x_1j指被试者P1的mRNA_j浓度；x_2j指被试者P2的mRNA_j浓度；n表示基因调控网络中基因的数量；基于网络的Pearson距离：$EP=1-\frac{\underset{i=1}{\overset{n}{\Σ}}{I}_i(x_{1i}-\stackrel{\‾}{x_1})(x_{2i}-\stackrel{\‾}{x_2})}{\sqrt{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{I}_i{(x_{1i}-\stackrel{\‾}{x_1})}^2}\sqrt{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{I}_i{(x_{2i}-\stackrel{\‾}{x_2})}^2}}$   公式(3.12)；其中，x_1i指被试者P1的mRNA_i浓度；x_2i指被试者P2的mRNA₁浓度；n表示基因调控网络中基因的数量；I_i表示节点i的入度；这里的x_i1指被试者Pi的mRNA₁浓度；这里的x_i2指被试者Pi的mRNA₂浓度；所述过程(3)具体是指：将过程(2)中定义的距离引入聚类分析中，使用k‑medoids聚类分析方法，对过程(1)所获得的基因表达数据进行聚类；假设有n个被试者，我们将n个被试者划分为k类，K‑medoids聚类算法是，基于网络的Pearson距离具体的算法具体方法如下：(a)从n个数据对象中任意选取k个数据对象作为medoids‑聚类的中心，(b)选定基于网络的Person距离，即：$EP=1-\frac{\underset{i=1}{\overset{n}{\Σ}}{I}_i(x_{1i}-\stackrel{\‾}{x_1})(x_{2i}-\stackrel{\‾}{x_2})}{\sqrt{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{I}_i{(x_{1i}-\stackrel{\‾}{x_1})}^2}\sqrt{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{I}_i{(x_{2i}-\stackrel{\‾}{x_2})}^2}},$然后分别计算余下的数据对象到各个聚类中心的距离，并将余下的数据对象分配到离自己最近的聚类中，最终得到k组划分，G₁，G₂，…，G_k；(c)数据对象分配完成后，顺序选取一个数据对象来代替原来的聚类中心，并计算代替后的优化目标函数$f=\underset{i=1}{\overset{k}{\mathrm{\Σ}}}\underset{\mathrm{j\; s}.t.x_j\∈G_i}{\mathrm{\Σ}}d(x_j^{\left(i\right)},x_i^{*});$其中，d(x₁，x₂)定义如下：$d(x_1,x_2)=1-\frac{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{I}_i(x_{1i}-\stackrel{\‾}{x_1})(x_{2i}-\stackrel{\‾}{x_2})}{\sqrt{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{I}_i{\left(x_{1i}-\stackrel{\‾}{x_1}\right)}^2\sqrt{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{I}_i{\left(x_{2i}-\stackrel{\‾}{x_2}\right)}^2}}};$同理定义d(x_i，x_j)和其中，为从x₁，x₂，…，x_n中选取的k个聚类中心；表示x_j∈G_i；再选择f最小的数据对象来代替聚类中心，这样K个mediods就改变了；(d)与前一次的聚类中心相比较，如果发生变化转到方法(b)，如果不发生变化转到方法(e)；(e)将聚类的结果输出；所述过程(4)具体是指：根据过程(3)的聚类结果，得出最终关于疾病亚型的分类。