[发明专利]5‑(2‑氰基4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑的制备工艺

摘要

本发明属于医药化工领域，具体公开了一种5‑(2‑氰基4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑(托匹司他)的制备工艺，其特征在于采用化合物II异烟酸甲酯为起始原料和三氯氧磷、N,N‑二甲基甲酰胺、碘单质、28％氨水通过一锅法合成化合物III 2‑氰基异烟酸甲酯，再合成化合物IV 2‑氰基异烟酰肼，然后化合物IV2‑氰基异烟酰肼同4‑氰基吡啶缩合制备托匹司他粗品Ia，粗品Ia通过与对甲苯磺酸成盐后，形成托匹司他对甲苯磺酸盐Ib，最后脱盐精制得到托匹司他成品I。本发明减少反应步骤，提高成品收率，且反应过程毒性低，对环境影响小，反应路线短，极大的降低了成本，产品纯度大于99.7％，单杂小于0.1％，符合标准要求。

主权项

(5‑(2‑氰基4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物Ⅱ异烟酸甲酯在三氯氧磷和N,N‑二甲基甲酰胺的条件下，形成过渡态，再加入碘单质和28％氨水继续反应，通过一锅法制备化合物III 2‑氰基异烟酸甲酯；(2)化合物III 2‑氰基异烟酸甲酯与水合肼反应得到化合物IV2‑氰基异烟酰肼；(3)化合物IV2‑氰基异烟酰肼在甲醇钠溶液下同4‑氰基吡啶缩合，合成托匹司他粗品Ia；(4)托匹司他粗品Ia与对甲苯磺酸一水合物成盐形成Ib；(5)脱盐精制得化合物I，即托匹司他成品；其合成路线如下所示：所述步骤(1)的反应过程为：将化合物Ⅱ加入到0‑5℃三氯氧磷和N,N‑二甲基甲酰胺的混合体系中，0‑40℃反应3‑6小时，再向体系中加入碘单质和28％氨水，20‑25℃条件下反应3‑4小时，从反应物中分离收集化合物III；所述步骤(1)所用化合物的摩尔比为：异烟酸甲酯：三氯氧磷：N,N‑二甲基甲酰胺：碘单质：28％氨水＝1:1.0‑1.1:4.0‑6.0:1.1‑2.0:10‑15。