[发明专利]一种培美曲塞二钠的制备方法

摘要

本发明公开了一种培美曲塞二钠的制备方法，它是先制备4‑（4，4‑二烷氧基‑1‑丁烯基）苯甲酸烃酯6和4‑（3‑醛基‑3‑卤素‑1‑丙烯基）苯甲酸烃酯7，再将化合物7与2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶在碱的作用下进行闭环得化合物9。化合物9先进行皂化反应，再酸化制得化合物10。化合物10与L‑谷氨酸二乙酯进行缩合反应制得化合物11。化合物11在催化剂的作用下进行催化加氢反应制得化合物12。化合物12在碱的作用下进行水解反应，制得目标产物培美曲塞二钠1。本发明具有原料易得、来源广泛、制备成本低廉、适于工业化生产价廉的优点，该方法解决了现有技术中制备成本高和难于工业化生产的问题。

主权项

一种培美曲塞二钠的制备方法，特征在于：A、制备4‑（4，4‑二烷氧基‑1‑丁烯基）苯甲酸烃酯（6）：先将对卤甲基苯甲酸烃酯（2）按常规方法制成Wittig试剂，再将Wittig试剂与3，3‑二烷氧基丙醛（3）进行Wittig反应生成4‑（4，4‑二烷氧基‑1‑丁烯基）苯甲酸烃酯（6）；或，将1‑卤‑3,3‑二烷氧基丙烷（4）按常规方法制成Wittig试剂，再将Wittig试剂与对醛基苯甲酸烃酯（5）进行Wittig反应生成4‑（4，4‑二烷氧基‑1‑丁烯基）苯甲酸烃酯（6）；B、制备4‑（3‑醛基‑3‑卤素‑1‑丙烯基）苯甲酸烃酯（7）：将化合物（6）与N‑卤代丁二酰亚胺或液溴或氯气在光照或加热或自由基引发剂的作用下进行烯丙位卤代反应，再进行缩醛水解生成4‑（3‑醛基‑3‑卤‑1‑丙烯基）苯甲酸烃酯（7）；或，将化合物（6）先进行缩醛水解，再与N‑卤代丁二酰亚胺或单质卤素在光照或加热或自由基引发剂的作用下进行烯丙位卤代反应得4‑（3‑醛基‑3‑卤‑1‑丙烯基）苯甲酸烃酯（7）；或，将对卤甲基苯甲酸烃酯（2）先按常规方法制成Wittig试剂，再将Wittig试剂与2‑卤‑3，3‑二烷氧基丙醛（8）进行Wittig反应生成4‑（3‑醛基‑3‑卤素‑1‑丙烯基）苯甲酸烃酯（7）；C、将化合物（7）与2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶在碱的作用下进行闭环得4‑[2‑（2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧‑1H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基）‑1‑乙烯基]苯甲酸烃酯（9）；D、将化合物（9）先进行皂化反应，再酸化制得4‑[2‑（2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧‑1H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基）‑1‑乙烯基]苯甲酸（10）；E、将化合物（10）与L‑谷氨酸二乙酯进行缩合反应制得N‑[4‑[2‑（2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧‑1H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基）‑1‑乙烯基]苯甲酰基]‑L‑谷氨酸二乙酯（11）；F、化合物（11）在催化剂的作用下进行催化加氢反应制得N‑[4‑[2‑（2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧‑1H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基）‑1‑乙基]苯甲酰基]‑L‑谷氨酸二乙酯（12）；G、化合物（12）在碱的作用下进行水解反应，制得目标产物：培美曲塞二钠（1）。