[发明专利]一种盐酸头孢唑兰的制备方法有效
申请号: | 201510566040.7 | 申请日: | 2015-08-29 |
公开(公告)号: | CN105153201B | 公开(公告)日: | 2017-08-22 |
发明(设计)人: | 张颖;时洪涛;郑均飞;朱玉正 | 申请(专利权)人: | 济南康和医药科技有限公司 |
主分类号: | C07D519/06 | 分类号: | C07D519/06 |
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地址: | 250101 山东省济南*** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | 本发明属于头孢菌素制备方法领域,特别涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法。本发明以中间体头孢唑兰为起始物反应物,研究如何制备水分含量低、有机溶剂残留低,符合日本JP15药典中盐酸头孢唑兰原料药的要求,本发明采用以下技术方案(1)式Ⅱa头孢唑兰以有机溶剂和水为溶剂,和盐酸反应生成Ⅰa盐酸头孢唑兰溶剂化物;(2)Ⅰa溶剂化盐酸头孢唑兰在水溶剂下,滴加三乙胺,反调制备头孢唑兰,得到溶残合格的Ⅱb头孢唑兰;(3)溶残合格的Ⅱb头孢唑兰以醚类溶剂为反应溶剂,通HCl气体成盐得水分含量合格的盐酸头孢唑兰。通过该技术方案制备的终产品纯度达到99.0%以上、溶剂残留和水分含量均符合药典标准,可直接用于药物制剂。 | ||
搜索关键词: | 一种 盐酸 头孢 制备 方法 | ||
【主权项】:
一种盐酸头孢唑兰的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:(1)盐酸头孢唑兰溶剂化物的形成:式Ⅱa头孢唑兰(6R,7R)‑7‑[(Z)‑2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑(1H‑咪唑[1,2‑b]哒嗪‑4‑鎓‑1‑基)甲基‑8‑氧代‑5‑硫代‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛基‑2‑烯基‑2‑羧酸在以水和有机溶剂为溶剂的条件和盐酸反应得到盐酸头孢唑兰;然后选用有机溶剂析晶、抽滤、真空干燥得到式Ⅰa溶剂化盐酸头孢唑兰(6R,7R)‑7‑[(Z)‑2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑(1H‑咪唑[1,2‑b]哒嗪‑4‑鎓‑1‑基)甲基‑8‑氧代‑5‑硫代‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛基‑2‑烯基‑2‑羧酸.单盐酸盐的溶剂化物;所述的Ⅱa头孢唑兰为盐酸头孢唑兰合成过程中的中间体,水分含量在5%~7%之间;(2)反调制备头孢唑兰:式Ⅰa溶剂化盐酸头孢唑兰(6R,7R)‑7‑[(Z)‑2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑(1H‑咪唑[1,2‑b]哒嗪‑4‑鎓‑1‑基)甲基‑8‑氧代‑5‑硫代‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛基‑2‑烯基‑2‑羧酸.单盐酸盐在水溶剂下,滴加三乙胺调节溶液pH值,除去盐酸,得到溶残合格的Ⅱb头孢唑兰(6R,7R)‑7‑[(Z)‑2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑(1H‑咪唑[1,2‑b]哒嗪‑4‑鎓‑1‑基)甲基‑8‑氧代‑5‑硫代‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛基‑2‑烯基‑2‑羧酸;(3)盐酸头孢唑兰的形成:溶残合格的Ⅱb头孢唑兰(6R,7R)‑7‑[(Z)‑2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑(1H‑咪唑[1,2‑b]哒嗪‑4‑鎓‑1‑基)甲基‑8‑氧代‑5‑硫代‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛基‑2‑烯基‑2‑羧酸悬浮于20倍当量醚类溶剂中,通HCl气体得到式I盐酸头孢唑兰(6R,7R)‑7‑[(Z)‑2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑ 甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑(1H‑咪唑[1,2‑b]哒嗪‑4‑鎓‑1‑基)甲基‑8‑氧代‑5‑硫代‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛基‑2‑烯基‑2‑羧酸.单盐酸盐;所述步骤(3)反应中溶残合格的头孢唑兰Ⅱb与HCl气体的摩尔比为1:4~5,反应温度为‑20℃~‑10℃;反应时间为2‑4h;反应环境为氮气保护的密封反应瓶中。
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