[发明专利]一种制备反式‑4‑(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法

摘要

本发明公开了一种制备反式‑4‑(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法，采取成盐工序、异构化、中和、后处理工序，使制备出的反式‑4‑氨基环己烷甲酸纯度高达98％以上。本发明具有以下优点1)副反应少，制得的产物反式纯度高，反式异构体纯度从25％大幅提高至98％；2)用水做溶剂，代替文献报道的高沸点溶剂，更加绿色环保；3)催化碱用量少、能够回收套用，产生的固废少，污染少，适合工业化生产。

主权项

一种反式‑4‑(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法，包括以下步骤：1)成盐工序：以水为溶剂，在有机碱的作用下，顺、反式‑4‑氨基环己烷甲酸混合物在30‑40℃成盐0.5‑1h得顺、反式‑4‑氨基环己烷甲酸的有机盐溶液，所述顺、反式‑4‑氨基环己烷甲酸混合物中顺‑4‑氨基环己烷甲酸与反‑4‑氨基环己烷甲酸摩尔比为80～20：20；有机碱选自N,N‑二甲基甲酰胺、三乙胺，三乙烯二胺、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、1,5‑二氮杂双环[4.3.0]‑5‑壬烯、2,4,6‑三甲基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、吡啶、N‑甲基吗啉、四甲基乙二胺、环己胺中的任一种，有机碱用量为顺、反式‑4‑氨基环己烷甲酸的摩尔量的1.0～2.0倍；2)异构化工序：把步骤1)中的有机盐溶液转移至高压釜中，添加金属纳米催化剂，于160～210℃，0.9～1.8MPa下进行异构化反应17～24小时；金属纳米催化剂用量为顺、反式‑4‑氨基环己烷甲酸混合物总重量的0.03‑0.05；3)中和工序：步骤2)异构化反应结束后，常压下于10‑40℃用酸中和至pH为6‑8，得到顺、反式‑4‑氨基环己烷甲酸水溶液，HPLC监控反应液中顺‑4‑氨基环己烷甲酸与反‑4‑氨基环己烷甲酸摩尔比为1‑10：95，所述酸为硫酸、磷酸、硼酸、盐酸、硝酸中的任一种；4)后处理工序：步骤3)所得pH为6‑8的水溶液升温至50℃，然后滴加1,4‑二氧六环至溶液成浑浊，在50℃下养晶老化0.5h，然后在3h内匀速降温至10℃，并在10℃析晶3h后抽滤得高纯度反式‑4‑氨基环己烷甲酸，反式‑4‑氨基环己烷甲酸纯度大于98％；步骤2)中所述金属纳米催化剂为乙酰丙酮锰与氢氧化钡的混合物，粒径为100‑200纳米，其中锰离子与钡离子摩尔比为1:3.5，由以下制备方法制备而成：将乙酰丙酮锰溶于丙酮和石油醚的混合溶剂中，升温至回流，然后滴加 1N的氢氧化钡水溶液，滴加结束后自然冷却至室温析晶，待溶液变浑浊时开启超声，维持超声3h后抽滤得粒径为10‑30微米的催化剂，后经球磨机粉碎至粒径为100‑200纳米的金属纳米催化剂。