[发明专利]作为病毒复制抑制剂的噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物

摘要

本发明涉及一系列具有抗病毒活性、更具体地说具有HIV(人免疫缺陷病毒)复制抑制特性的式(A)的化合物。本发明还涉及这种化合物的制备方法，以及涉及可用于此合成的一个或多个步骤中的新型中间体。本发明还涉及包括治疗有效量的作为活性成分的此化合物的药物组合物。本发明进一步涉及此化合物作为药物的应用或者此化合物在制备可用于治疗患有病毒感染、特别是HIV感染的动物的药物中的应用。本发明进一步涉及通过施用任选地与一种或多种具有抗-病毒活性的其它药物组合的治疗有效量的此化合物来治疗动物的病毒感染的方法。

主权项

式(A)的化合物，其中,‑R¹独立地选自烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；环炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环‑烷基；杂环‑烯基；或杂环‑炔基；*其中在所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基的环烷基、环烯基、环炔基、烷基、烯基或炔基部分中，一个或多个‑CH₃、‑CH₂‑、‑CH＝和/或任选地分别被一个或多个‑NH₂、‑NH‑、‑O‑、‑S‑、‑N＝和/或所置换；*且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基能是未取代的或者被一个或多个Z¹取代；*且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基的碳原子或杂原子能被氧化形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；‑每个R^2a和R^2b独立地选自氢；氰基；烷基；烯基；炔基；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环‑烷基；杂环‑烯基；或杂环‑炔基，或者当R^2a和R^2b共同形成乙烯基或乙烯基烷基时；*其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基、杂环‑炔基或乙烯基烷基的烷基、烯基或炔基部分中，一个或多个‑CH₃、‑CH₂‑、‑CH＝和/或任选地分别被一个或多个‑NH₂、‑NH‑、‑O‑、‑S‑、‑N＝和/或所置换；*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基、杂环‑炔基、乙烯基或乙烯基烷基能是未取代的或者被一个或多个Z¹取代；*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基、杂环‑炔基或乙烯基烷基的碳原子或杂原子能被氧化形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂。‑R³独立地选自‑COOH；‑CN；‑CONH₂；‑COOZ²；‑C(O)NHCN；‑C(O)NHOH；‑S(O)₂OH；‑S(O)₂NHZ⁴；‑P(O)(OH)NH₂；‑P(O)(OH)O‑烷基；‑P(O)(O‑烷基)₂；‑P(O)OH₂；‑NHC(O)NHS(O)₂‑芳基；‑NHC(O)NHS(O)₂‑杂芳基；‑C(O)NHS(O)₂‑芳基；‑C(O)NHS(O)₂‑杂芳基；‑S(O)₂NHS(O)₂‑芳基；‑S(O)₂NHS(O)₂‑杂芳基；或选自以下结构：或者‑R^2a和R³或R^2b和R³能共同形成4、5、6或7‑元内酯；‑R⁴独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；烷基；烯基、炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环‑烷基；杂环‑烯基；杂环‑炔基；*其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基的烷基、烯基或炔基部分中，一个或多个‑CH₃、‑CH₂‑、‑CH＝和/或任选地分别被一个或多个‑NH₂、‑NH‑、‑O‑、‑S‑、‑N＝和/或所置换；*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基能是未取代的或者被一个或多个Z¹取代；*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基的碳原子或杂原子能被氧化形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；‑R⁵和R⁶与它们所连接的碳原子共同形成4、5、6、7或8‑元不饱和环烷基部分，4、5、6、7或8‑元芳基部分，或者4、5、6、7或8‑元单‑不饱和、多‑不饱和或芳香性的含O、S和/或N的杂环；*其中所述4、5、6、7或8‑元不饱和环烷基部分，4、5、6、7或8‑元芳基部分，或者4、5、6、7或8‑元单‑不饱和、多‑不饱和或芳香性的含O、S和/或N的杂环能是未取代的或者被一个或多个Z¹取代；*且其中所述4、5、6、7或8‑元不饱和环烷基部分、4、5、6、7或8‑元芳基部分，或者4、5、6、7或8‑元单‑不饱和、多‑不饱和或芳香性的含O、S和/或N的杂环的碳原子或杂原子能被氧化形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；‑每个Z¹独立地选自氢；卤素；‑OZ²；‑SZ²；‑S(O)Z³；‑S(O)₂Z³；‑SO₂NZ⁴Z⁵；三氟甲基；硝基；‑NZ⁴Z⁵；‑NZ²S(O)₂Z³；氰基；‑COOZ²；‑C(O)NZ⁴Z⁵；‑C(O)Z³；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环‑烷基；杂环‑烯基；杂环‑炔基；*且其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基的烷基、烯基或炔基部分中，一个或多个‑CH₃、‑CH₂‑、‑CH＝和/或任选地分别被一个或多个‑NH₂、‑NH‑、‑O‑、‑S‑、‑N＝和/或所置换；*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基能是未取代的或者被一个或多个Z¹¹取代；*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基的碳原子或杂原子能被氧化形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；或‑在同一个碳原子上的两个Z¹与它们所连接的(4、5、6、7或8‑元不饱和)环能共同形成5、6或7‑元螺‑环烷基、螺‑环烯基、螺‑环炔基或饱和或不饱和的螺‑杂环；或‑相邻原子上两个Z¹与它们所连接的(4、5、6、7或8‑元不饱和)环稠合共同形成5、6或7‑元环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环；‑每个Z¹¹独立地选自氢；卤素；‑OZ¹²；‑SZ¹²；‑S(O)Z¹³；‑S(O)₂Z¹³；‑SO₂NZ¹⁴Z¹⁵；三氟甲基；硝基；‑NZ¹⁴Z¹⁵；‑NZ¹²S(O)₂Z¹³；氰基；‑COOZ¹²；‑C(O)NZ¹⁴Z¹⁵；‑C(O)Z¹³；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环‑烷基；杂环‑烯基；杂环‑炔基；‑每个Z²和Z¹²独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环‑烷基；杂环‑烯基或杂环‑炔基；且其中在所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基中，一个或多个‑CH₃、‑CH₂‑、‑CH＝和/或任选地被一个或多个‑NH₂、‑NH‑、‑O‑、‑S‑、‑N＝和/或且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基能是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、‑SH、三氟甲基、‑O‑烷基、‑OCF₃、氰基、硝基、‑COOH或NH₂；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基的碳原子或杂原子能被氧化形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；‑每个Z³和Z¹³独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环‑烷基；杂环‑烯基或杂环‑炔基；且其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基中，一个或多个‑CH₃、‑CH₂‑、‑CH＝和/或任选地分别被一个或多个‑NH₂、‑NH‑、‑O‑、‑S‑、‑N＝和/或所置换；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基能是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、‑SH、三氟甲基、‑O‑烷基、‑OCF₃、氰基、硝基、‑COOH或NH₂；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基的碳原子或杂原子能被氧化形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；‑每个Z⁴、Z⁵、Z¹⁴和Z¹⁵独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环‑烷基；杂环‑烯基或杂环‑炔基；且其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基中，一个或多个‑CH₃、‑CH₂‑、‑CH＝和/或任选地分别被一个或多个‑NH₂、‑NH‑、‑O‑、‑S、‑N＝和/或所置换；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基能是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、‑SH、三氟甲基、‑O‑烷基、‑OCF₃、氰基、硝基、‑COOH或NH₂；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基或杂环‑炔基的碳原子或杂原子能被氧化形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；且其中Z⁴和Z⁵和Z¹⁴和Z¹⁵分别能共同形成(5‑、6‑或7‑元)杂环，其能是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、‑SH、三氟甲基、‑O‑烷基、‑OCF₃、氰基、硝基、‑COOH或‑NH₂；及其异构体(特别是立体‑异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(特别是能药用盐)或前药，条件是所述化合物不选自以下：*[2‑(2‑甲氧基‑5‑甲苯基)‑4‑苯基‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2,7‑二甲基‑4‑(2‑呋喃基)‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[4‑(2‑噻吩基)‑2‑甲基‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2,7‑二甲基‑4‑苯基‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2,7‑二甲基‑4‑(间‑甲苯基)‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2‑甲基‑4‑(间‑甲苯基)‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[4‑(4‑氯苯基)‑2‑甲基‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[4‑(4‑氯苯基)‑2‑甲基‑6,7‑二氢‑5H‑环戊烷并[4,5]噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[4‑(对‑茴香基)‑2‑甲基‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[4‑苯基‑2‑(2‑噻吩基)‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸乙酯；*[2‑(2‑噻吩基)‑4‑(对‑甲苯基)‑6,7‑二氢‑5H‑环戊烷并[4,5]噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸乙酯；*[2‑甲基‑4‑(对‑甲苯基)‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[4‑苯基‑2‑(2‑噻吩基)‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2‑(4‑乙氧基苯基)‑4‑(对‑甲苯基)‑6,7‑二氢‑5H‑环戊烷并[4,5]噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2‑(4‑碘苯基)‑4‑苯基‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2‑(4‑丙氧基苯基)‑4‑对‑甲苯基‑6,7‑二氢‑5H‑环戊烷并[4,5]噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2‑(3,4‑二丙氧基苯基)‑4‑对‑甲苯基‑6,7‑二氢‑5H‑环戊烷并[4,5]噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2‑(2‑噻吩基)‑4‑(对‑甲苯基)‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2‑(4‑戊氧基苯基)‑4‑(对‑甲苯基)‑6,7‑二氢‑5H‑环戊烷并[4,5]噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[4‑(对‑甲苯基)‑2‑(2‑噻吩基)‑6,7‑二氢‑5H‑环戊烷并[4,5]噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸乙酯；*[4‑苯基‑2‑(2‑噻吩基)‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸乙酯；*[4‑(3‑氟苯基)‑2‑甲基‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2‑甲基‑4‑(对‑甲苯基)‑6,7‑二氢‑5H‑环戊烷并[4,5]噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2‑甲基‑4‑苯基)‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2‑(2‑噻吩基)‑4‑(对‑甲苯基)‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；*[2‑甲基‑4‑(对‑甲苯基)‑5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸。