[发明专利]一种米拉贝隆的制备方法

摘要

本发明公开了一种米拉贝隆的制备方法，包括以下步骤a、氨基保护，对氨基苯乙腈与二碳酸二叔丁酯反应保护对位氨基得到对Boc氨基苯乙腈；b、腈基还原，对Boc氨基苯乙腈在还原催化剂雷尼镍或钯碳的作用下加氢还原腈基得到对Boc氨基苯乙胺；c、缩合反应，(R)‑氧化苯乙烯与对Boc氨基苯乙胺反应得到(R)‑2‑((4‑Boc氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙醇；d、脱保护，(R)‑2‑((4‑Boc氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙醇在三氟乙酸作用下脱去Boc基团得到(R)‑2‑((4‑氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙醇；e、胺酯缩合，(R)‑2‑((4‑氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙醇与2‑氨基噻唑‑4‑乙酸在偶联试剂的作用下缩合得到目标产物米拉贝隆。本发明操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高、副产物少且重复性好。

主权项

一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于包括以下步骤：a、氨基保护，对氨基苯乙腈与二碳酸二叔丁酯反应保护对位氨基得到对Boc氨基苯乙腈，具体过程为：将对氨基苯乙腈加入甲醇中，在氮气保护条件下，滴加三乙醇胺和二碳酸二叔丁酯的混合液，加热至70℃回流反应，TLC监控原料反应完全，经过萃取浓缩得到对Boc氨基苯乙腈；b、腈基还原，对Boc氨基苯乙腈在还原催化剂雷尼镍或钯碳的作用下加氢还原腈基得到对Boc氨基苯乙胺，具体过程为：在高压反应釜内将对Boc氨基苯乙腈和还原催化剂雷尼镍或钯碳加入到甲醇中，向高压反应釜内通入氢气控制反应压力为0.4‑0.6MPa，反应温度为40℃，反应完全后过滤反应液，滤液浓缩得到对Boc氨基苯乙胺；c、缩合反应，(R)‑氧化苯乙烯与对Boc氨基苯乙胺反应得到(R)‑2‑((4‑Boc氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙醇，具体过程为：将对Boc氨基苯乙胺和 (R)‑氧化苯乙烯加入到乙腈中，机械搅拌并加热至70℃回流反应，原料反应完全后减压蒸出溶剂乙腈，加入正己烷析晶，抽滤后再用冷甲苯洗涤，烘干后得到(R)‑2‑((4‑Boc氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙醇；d、脱保护，(R)‑2‑((4‑Boc氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙醇在三氟乙酸作用下脱去Boc基团得到(R)‑2‑((4‑氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙醇，具体过程为：把(R)‑2‑((4‑Boc氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙醇和三氟乙酸加入到1,4‑二氧六环中，室温反应完全后减压蒸出溶剂1,4‑二氧六环，再经水洗、萃取、浓缩后，用甲苯重结晶，烘干后得到(R)‑2‑((4‑氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙醇；e、胺酯缩合，(R)‑2‑((4‑氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙醇与2‑氨基噻唑‑4‑乙酸在偶联试剂的作用下缩合得到目标产物米拉贝隆，其中偶联试剂为1‑羟基苯并三唑、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基磷、N,N‑二异丙基乙胺、三乙胺、4‑二甲氨基吡啶或O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸中任意两种或三种的组合物，具体过程为：将(R)‑2‑((4‑氨基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙醇、2‑氨基噻唑‑4‑乙酸和偶联试剂加入到N,N‑二甲基甲酰胺中，室温反应，原料反应完全，用饱和食盐水溶液洗涤反应液，再经萃取、分层、浓缩得到目标产物米拉贝隆。