[发明专利]一种葛根素曲马多的制备工艺

摘要

本发明公开了一种葛根素曲马多的制备工艺，涉及生物化学技术领域，包括化合物a的氢化还原、化合物b与乙酸酐发生酯化反应、化合物c与对甲氧基苯乙酰氯反应、化合物d的还原反应、化合物e与DMFDMA反应、化合物f还原为葛根素、葛根素曲马多的合成七个工艺过程，本发明合成了一种新的化合物葛根素曲马多，不仅具有与曲马多相当的镇痛效果，且能从根本上减少药物用量，降低药物耐受性与成瘾性，一定程度减缓其对消化系统及循环系统的副作用，控制不良反应,从而实现临床上更加安全有效地用药。

主权项

1.一种葛根素曲马多的制备工艺，其特征在于，包括下述工艺步骤：(1)化合物a的氢化还原：在500mL氢化瓶中加入300-350mL甲醇和原料a18-21g，在氮气保护下小心加入5-8g无水Pd/C，反应液用氮气置换3次，再用氢气置换3次后，在室温下搅拌反应2-5h，反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压蒸干得化合物b；反应如下：(2)化合物b与乙酸酐发生酯化反应：在250mL三口烧瓶中依次加入无水二氯甲烷90-110mL，原料b7.5-8.0g和吡啶8.7-9.2g，在搅拌下向上述溶液中滴加乙酸酐11.2-14g的二氯甲烷溶液50-60mL，滴加完毕后搅拌过夜，减压蒸馏，所得物用乙酸乙酯200-220mL溶解，依次用1N盐酸水溶液洗涤2х50mL，饱和碳酸钠溶液洗涤2х50mL，再用饱和食盐水洗涤50mL，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，即得化合物c；反应如下：(3)化合物c与对甲氧基苯乙酰氯反应：在250mL三口烧瓶中加入100-120mL无水二氯甲烷并冷却至0-2℃，将无水AlCl33.7-4.5g和原料c11.7-12g分别加入上述溶液，在搅拌下，慢慢加入对甲氧基苯乙酰氯5.1-6g的二氯甲烷溶液50-55mL，滴加完毕后，在室温下搅拌过夜，反应液慢慢倒入200-210mL冷却至0℃的1NHC1溶液中，分出有机相，水相用200-220mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2×100mL，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，粗品用柱色谱纯化得化合物d；反应如下：(4)化合物d的还原反应：在500mL三口烧瓶中加入原料d12.3-13g和150-163mL无水二氯甲烷并冷却至-78℃，在氮气保护下将1.0mol/L的BBr3二氯甲烷溶液80-92mL慢慢滴加至上述溶液中，滴加完毕后，在-78℃下反应1-1.5h，再慢慢升至室温，搅拌反应2-3h，将反应液慢慢倒入200-210mL冰水中，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3×100mL，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2×100mL，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，粗品用柱色谱纯化得化合物e；反应如下：(5)化合物e与DMFDMA反应：将原料e8.6-9.5g溶于DMF80-87mL中，在搅拌下将DMFDMA10mL慢慢滴加至上述溶液中，加完后，反应在室温下搅拌至反应结束，减压蒸馏，所得粗品用柱色谱纯化得化合物f；反应如下：(6)化合物f还原为葛根素：在250mL烧瓶中依次加入MeOH100-120mL，原料f5.8-6.4g和K2CO38.3-9.0g，在室温下搅拌过夜,反应液用1N盐酸溶液调节pH至5左右，过滤，滤液减压蒸馏，粗品用柱色谱纯化,制得葛根素；反应如下：(7)葛根素曲马多的合成：a、将曲马多11.9-12g碳酰氯4.5-5g及K2CO36.3-7g溶于甲苯中在0℃下反应4-5h后减压蒸馏，粗品用柱色谱纯化，b、将含化合物g14.7-15g的6.3-7mL的三乙胺溶液在0℃下缓慢滴加至含葛根素18-19g的50mL四氢呋喃溶液中，室温下反应2-3h；纯水洗涤后用庚烷/乙酸乙酯混合物对其产物进行萃取，将有机相用硫酸镁干燥、过滤、浓缩，粗品用薄层层析或者制备液相色谱纯化,制得所述葛根素曲马多；反应如下：