[发明专利]一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法，其具体步骤方法的步骤如下：先制备头孢替坦活性酯，再参照常规方法在有机溶剂中，加入催化剂有机碱溶解7-MAC，将头孢替坦活性酯与7-MAC反应，在低温或常温下加入替坦活性酯，反应至7-MAC残留<1％以下，加入氯化铝苯甲醚溶液，水解2-3小时，加入纯化水，结束反应分出水层，调节PH至1-2，析出头孢替坦酸结晶以达到一步制备高纯度的头孢替坦酸，本发明打破原有的工艺路线，另辟蹊径，用全新的方法进行新的中间体制备，再与7-MAC缩合制备高纯度头孢替坦酸，使关键原料只在最后一步关键反应中出现，避免了从一开始就需要加入7-MAC导致质量不稳定的隐患，同时活性酯的制备又提高了与7-MAC酰胺化的反应活性，降低了不必要的副反应。

主权项

一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法，其工艺反应总体路线为异噻唑三钠与溴乙酰溴或氯乙酰氯衍生物反应成替坦活性酯后，再与7‑MAC缩合。其具体制备过程如下：(a)制备头孢替坦活性酯：(1)将卤乙酸酯及其衍生物，含氯乙酸酯、溴乙酸酯，最好是氯乙酸乙酯，在非极性溶剂如乙酸乙酯、氯甲烷、乙腈、DMSO中加促进剂DM，与乙酸酯以用量为1：(1～0.95)，加入少量催化剂TPP(三苯磷)，催化剂用量为乙酸酯0.1‑0.2倍，回流反应2‑3小时，冷却，减压蒸馏除去溶剂，得到氯乙酰苯并噻唑硫酯。(2)在极性溶剂如醇，及醇水混合液中，加入异噻唑三钠，加入碱性催化剂，溶解后加入(1)所得产品，投料比例为1:(1～1.05)，在回流状态下反应1‑2小时，降温，随后进行酸化结晶，调节PH<3，使固体析出得到全新的头孢替坦活性酯(b)将头孢替坦活性酯与7‑MAC反应，一步制备高纯度的头孢替坦酸；(c)制备头孢替坦酸：(1)将7‑MAC加入到非质子溶剂如THF、DMF、DMSO、乙腈等溶剂(特别是THF)中，降温至0°以下。(2)加入有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等(特别是三乙胺)中，用量为1:3‑4，溶解后加入替坦活性酯，比例为1:(1.05～1.1)，反应1‑3小时，降温至‑5度以下，缓慢加入事先准备好的氯化铝苯甲醚，用量为1:(3～4)，低温反应2‑3小时，加入乙酸乙酯和纯化水搅拌提取，除去水层，加入5％碳酸钠溶液，保持PH＝6‑7，分出有几层；(3)水层加炭脱色后用烯酸中和(10‑15％HCl或5％硫酸)至PH＝1‑2，析出头孢替坦酸结晶。