[发明专利]一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法

摘要

本发明涉及一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法，本发明将2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸甲酯与3‑奎宁醇反应，得到2‑羟基‑2,2‑二(2‑噻吩基)乙酸‑3‑奎宁基酯，而后经手性酸拆分，在碱溶液中碱化得到R‑2‑羟基‑2,2‑二(2‑噻吩基)乙酸‑3‑奎宁基酯，最后将R‑2‑羟基‑2,2‑二(2‑噻吩基)乙酸‑3‑奎宁基酯与3‑苯氧丙基溴搅拌反应，即得阿地溴铵。本发明制备的阿地溴铵反应操作简单，收率高，价格便宜，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

主权项

一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，包括：(1)将2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸甲酯、奎宁‑3‑醇和碱加入溶剂中，回流反应1‑20h，分离提纯，制得2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯；其中2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸甲酯、3‑奎宁醇的摩尔比为1.0～2.0:1.0；2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸甲酯、3‑奎宁醇与溶剂的比例为1.0～2.0mol:1.0mol:500～1000mL；(2)将2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯、拆分剂加入有机溶剂中，回流搅拌反应10min～10h，然后冷却，分离提纯，得到R构型2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯手性酸盐，然后用碱中和，得到R构型2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯；其中2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯和拆分剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0；其中拆分剂为R‑或S‑构型手性酸拆分剂，所述酸拆分剂为：L‑酒石酸、D‑酒石酸、L‑酒石酸二苯甲酸酯、D‑酒石酸二苯甲酸酯、L‑酒石酸二(对甲基苯甲酸)酯、D‑酒石酸二(对甲基苯甲酸)酯、L‑樟脑磺酸、D‑樟脑磺酸、L‑扁桃酸、D‑扁桃酸、L‑构型N‑乙酰基亮氨酸、D‑构型N‑乙酰基亮氨酸中的一种或几种；(3)将上述2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯、3‑苯氧丙基溴、溶剂混合，搅拌回流反应12‑24h，即得阿地溴铵；其中‑R‑2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯、3‑苯氧丙基溴、溶剂的比例关系为1.0mol:1.0～2.0mol:800～1500mL。