[发明专利]制备(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑3‑R取代‑环丙胺的方法

摘要

制备(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑3‑R取代‑环丙胺的方法，包含以1,2‑二氟苯为原料经傅克反应在苯环上引入氯乙酰基；用硼氢化合物还原后，进行死循环反应，得到消旋体3,4‑二氟苯基环氧乙烷；消旋体3,4‑二氟苯基环氧乙烷在催化剂的作用下，与水发生水解反应形成(s)‑3,4‑二氟苯基环氧乙烷；(s)‑3,4‑二氟苯基环氧乙烷与磷酰基乙酸三乙酯反应，再进行氨解及霍夫曼降解反应，可得到(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑3‑R取代‑环丙胺。此方法可避免手性氧化还原时使用昂贵试剂；用动力学拆分得到(s)‑3,4‑二氟苯基环氧乙烷，其原料成本低，且催化剂可反复使用；拆分产生的R‑构型副产物构型转化后可得(s)‑3,4‑二氟苯基环氧乙烷，可降低中间体成本。

主权项

一种制备(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑3‑R取代‑环丙胺的方法，其特征在于，包含：(1)使1,2‑二氟苯与酰氯在三氯化铝的作用下进行傅克反应，以形成化合物A，该酰氯的化学结构式为其中R为氢、有取代或无取代的烷基或有取代或无取代的芳香基，该化合物A的化学结构式为(2)使该化合物A与硼氢化合物进行还原反应，以形成产物B，该产物B为的混合物；(3)使该产物B进行死循环反应，以形成产物C，该产物C为的混合物；(4)使该产物C与水在催化剂的作用下进行水解反应，以形成化合物D与化合物E，该化合物D的化学结构式为该化合物E的化学结构式为(5)使该化合物D与磷酰基乙酸三乙酯在叔丁醇化合物的作用下进行酯化反应，以形成化合物F，该化合物F的化学结构式为(6)使该化合物F与甲酸甲酯在一气氛中及在醇钠的作用下进行氨解反应，以形成化合物G，该化合物G的化学结构式为该气氛为氨气、酰胺气或其组合；以及(7)使该化合物G进行霍夫曼降解反应，以形成(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑3‑R取代‑环丙胺，其化学结构式为该方法更包含：(i)使该化合物E与三甲基氯硅烷进行取代反应，以形成化合物H，该化合物H的化学结构式为(ii)使该化合物H与磺酰氯化合物进行取代反应，以形成化合物J，该化合物J的化学结构式为其中R′为甲磺酰基或对甲苯磺酰基；以及(iii)使该化合物J进行死循环反应，以形成该化合物D，其中该步骤(i)在碱的作用下进行该取代反应，该碱为三乙胺、三丁胺、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、吡啶、咪唑或其组合；该步骤(ii)在碱的作用下进行该取代反应，该碱为三乙胺、三丁胺、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、吡啶、咪唑或其组合；该步骤(iii)在碱的作用下进行该死循环反应，该碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或其组合，或者(iv)使该化合物E与叔丁基二甲基氯硅烷进行取代反应，以形成化合物K，该化合物K的化学结构式为(v)使该化合物K与磺酰氯化合物进行取代反应，以形成化合物L，该化合物L的化学结构式为其中R′为甲磺酰基或对甲苯磺酰基；以及(vi)使该化合物L与四丁基氟化胺进行脱硅反应，以形成化合物M，该化合物M的化学结构式为以及(vii)使该化合物M进行死循环反应，以形成该化合物D，其中该步骤(iv)在碱的作用下进行该取代反应，该碱为三乙胺、三丁胺、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、吡啶、咪唑或其组合；该步骤(v)在碱的作用下进行该取代反应，该碱为三乙胺、三丁胺、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、吡啶、咪唑或其组合；该步骤(vii)在碱的作用下进行该死循环反应，该碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或其组合。