[发明专利]杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途

摘要

本发明提供部分式I的化合物及其药学上可接受的盐类；其制备方法；用于其制备的中间体；以及含有这样的化合物或盐类的组合物、以及它们用于治疗D1介导的(或与D1有关的)障碍，包括，例如，精神分裂症(例如，其认知及阴性症状)、精神分裂型人格障碍、认知损伤(例如，与精神分裂症、AD、PD、或药物治疗有关的认知损伤)、ADHD、帕金森病、焦虑症、及抑郁症。

主权项

式I化合物或其药学上可接受的盐类的用途：用于治疗哺乳动物的D1介导(或与D1有关)的障碍，其中：L1是O、S、NRN、C(＝O)、CH(OH)、或CH(OCH3)；Q1是含N的5‑至10‑元杂芳基、含N的4‑至12‑元杂环烷基、或苯基，其中该杂芳基、杂环烷基、或苯基各任选地被一个R9所取代且进一步任选地被1、2、3、或4个R10所取代；X1是N或C‑T1；X2是N或C‑T2；X3是N或C‑T3；X4是N或C‑T4；X5是N或C‑T5；条件是：X2、X3、X4、及X5中最多有两个是N；T1、T2、T3、T4、及T5各独立选自以下群组：H、‑OH、卤素、‑CN、任选地被取代的C1‑4烷基、任选地被取代的C3‑4环烷基、任选地被取代的环丙基甲基、及任选地被取代的C1‑4烷氧基；T6是H、‑OH、卤素、‑CN、或任选地被取代的C1‑2烷基；RN是H、C1‑4烷基、C3‑4环烷基、或‑C1‑2烷基‑C3‑4环烷基；R1及R2各独立选自以下群组：H、卤素、‑CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、以及C3‑6环烷基，其中所述C1‑6烷基及C3‑6环烷基各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、‑OH、‑NH2、‑NH(CH3)、‑N(CH3)2、‑CN、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、及C1‑4卤代烷氧基；R3及R4各自独立选自以下群组：H、卤素、‑OH、‑NO2、‑CN、‑SF5、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、4‑至10‑元杂环烷基、‑N(R5)(R6)、‑N(R7)(C(＝O)R8)、‑C(＝O)‑N(R5)(R6)、‑C(＝O)‑R8、‑C(＝O)‑OR8、‑OC(＝O)R8、‑N(R7)(S(＝O)2R8)、‑S(＝O)2‑N(R5)(R6)、‑SR8、及‑OR8，其中所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基、及杂环烷基各自任选地被1、2、或3个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、‑CN、‑OH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C3‑6环烷基、‑N(R5)(R6)、‑N(R7)(C(＝O)R8)、‑C(＝O)‑OR8、‑C(＝O)H、‑C(＝O)R8、‑C(＝O)N(R5)(R6)、‑N(R7)(S(＝O)2R8)、‑S(＝O)2‑N(R5)(R6)、‑SR8、及‑OR8；或是R1及R3连同它们所连接的两个碳原子一起形成稠合的含N的5‑或6‑元杂芳基、稠合的含N的5‑或6‑元杂环烷基、稠合的5‑或6‑元环烷基、或稠合的苯环，各任选地被1、2、或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、‑CN、‑NH2、‑NH(CH3)、‑N(CH3)2、‑OH、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、及C1‑3卤代烷氧基；R5是H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、或C3‑7环烷基；R6是H或选自以下群组：C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑7环烷基、4‑至10‑元杂环烷基、C6‑10芳基、5‑至10‑元杂芳基、(C3‑7环烷基)‑C1‑4烷基‑、(4‑至10‑元杂环烷基)‑C1‑4烷基‑、(C6‑10芳基)‑C1‑4烷基‑、及(5‑至10‑元杂芳基)‑C1‑4烷基‑，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3、或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：‑OH、‑NH2、‑NH(CH3)、‑N(CH3)2、‑CN、C1‑4烷基、C3‑7环烷基、C1‑4羟烷基、‑S‑C1‑4烷基、‑C(＝O)H、‑C(＝O)‑C1‑4烷基、‑C(＝O)‑O‑C1‑4烷基、‑C(＝O)‑NH2、‑C(＝O)‑N(C1‑4烷基)2、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、及C1‑4卤代烷氧基；或是R5及R6连同它们所连接的N原子一起形成4‑至10‑元杂环烷基或5‑至10‑元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、‑OH、‑NH2、‑NH(CH3)、‑N(CH3)2、氧代、‑C(＝O)H、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)‑C1‑4烷基、‑C(＝O)‑NH2、‑C(＝O)‑N(C1‑4烷基)2、‑CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4羟烷基、C1‑4卤代烷基、及C1‑4卤代烷氧基；R7是选自以下群组：H、C1‑4烷基、及C3‑7环烷基；R8是选自以下群组：C1‑6烷基、C3‑7环烷基、4‑至14‑元杂环烷基、C6‑10芳基、5‑至10‑元杂芳基、(C3‑7环烷基)‑C1‑4烷基‑、(4‑至10‑元杂环烷基)‑C1‑4烷基‑、(C6‑10芳基)‑C1‑4烷基‑、及(5‑至10‑元杂芳基)‑C1‑4烷基‑，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、‑CF3、‑CN、‑OH、‑NH2、‑NH(CH3)、‑N(CH3)2、氧代、‑S‑C1‑4烷基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C1‑4烷氧基、及C1‑4卤代烷氧基；R9是C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、‑CN、‑SF5、‑N(R5)(R6)、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7环烷氧基、或C3‑7环烷基，其中C1‑4烷基及C3‑7环烷基各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、‑N(R5)(R6)、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑7环烷基、C1‑4烷氧基、及C1‑4卤代烷氧基；各R10独立选自以下群组：卤素、‑OH、‑CN、‑SF5、‑NO2、氧代、硫羰、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑10芳基、4‑至10‑元杂环烷基、5‑至10‑元杂芳基、(C3‑7环烷基)‑C1‑4烷基‑、(4‑至10‑元杂环烷基)‑C1‑4烷基‑、(C6‑10芳基)‑C1‑4烷基‑、(5‑至10‑元杂芳基)‑C1‑4烷基‑、‑N(R5)(R6)、‑N(R7)(C(＝O)R8)、‑S(＝O)2N(R5)(R6)、‑C(＝O)‑N(R5)(R6)、‑C(＝O)‑R8、‑C(＝O)‑OR8、‑SR8、及‑OR8，其中所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C6‑10芳基、4‑至10‑元杂环烷基、5‑至10‑元杂芳基、(C3‑7环烷基)‑C1‑4烷基‑、(4‑至10‑元杂环烷基)‑C1‑4烷基‑、(C6‑10芳基)‑C1‑4烷基、及(5‑至10‑元杂芳基)‑C1‑4烷基‑各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、OH、‑CN、‑NO2、C1‑4烷基、C1‑4羟烷基、C1‑4烷氧基、‑N(R5)(R6)、‑S‑(C1‑4烷基)、‑S(＝O)2‑(C1‑4烷基)、C6‑10芳氧基、[任选地被1或2个C1‑4烷基所取代的(C6‑10芳基)‑C1‑4烷氧基‑]、氧代、‑C(＝O)H、‑C(＝O)‑C1‑4烷基、‑C(＝O)O‑C1‑4烷基、‑C(＝O)NH2、‑NHC(＝O)H、‑NHC(＝O)‑(C1‑4烷基)、C3‑7环烷基、5‑或6‑元杂芳基、C1‑4卤代烷基、及C1‑4卤代烷氧基；或是R9与相邻的R10连同它们所连接的Q1上的两个环原子一起形成稠合的苯环或是稠合的5‑或6‑元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个独立选择的R10a所取代；且各R10a独立选自以下群组：卤素、‑OH、‑N(R5)(R6)、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)‑C1‑4烷基、‑C(＝O)‑NH2、‑C(＝O)‑N(C1‑4烷基)2、‑CN、‑SF5、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4羟烷基、C1‑4卤代烷基、及C1‑4卤代烷氧基，条件是：(a)当L1是NRN时，则Q1不是未被取代的吡咯烷基、未被取代的哌啶基、或未被取代的吗啉基；且(b)当X1是N时，则Q1不是任选地被取代的选自下列的双环杂环烷基：八氢喹嗪基、八氢吲嗪基、以及六氢吡咯烷基。