[发明专利]用于治疗炎性和自身免疫性病况的MTH1抑制剂

摘要

用于治疗自身免疫性疾病和炎性病况的式I的化合物，或其可药用盐。

主权项

用于治疗自身免疫性疾病和炎性病况的式I的化合物，或其可药用盐，其中：R1代表(i)，或(ii) 被一个或多个选自Y5的基团取代的6‑元杂芳基，或(iii) 经杂芳基的碳原子连接到式I的化合物的嘧啶环上的5‑至10‑元单环或双环杂芳基，所述杂芳基任选被一个或多个选自Y5的基团取代，或(iv) ‑乙炔基‑Y6；R2代表氢、卤素、‑CN或任选被一个或多个氟取代的C1‑3烷基；且R3代表‑X‑L‑J、任选被一个或多个Z1取代的‑C1‑12烷基或任选被一个或多个选自Z2的基团取代的杂环烷基；或R1代表(v) 3‑至8‑元非芳族环，所述环任选含有一个或两个杂原子和/或一个或两个双键，且所述环任选被一个或多个选自Y7的基团取代；R2代表氢、卤素、‑CN或任选被一个或多个氟取代的C1‑3烷基；且R3代表‑X‑L‑J；或R1如上文定义；且R2和R3连接在一起以与和它们相连的原子一起形成5‑至8‑元非芳族环，其中由R2和R3形成的连接部分任选被一个或多个选自Z3的基团取代并任选被‑X‑L‑J取代；X代表任选被一个或多个T1取代的‑C1‑6亚烷基‑，或‑(C(RA)2)p‑C2‑5亚杂环烷基‑(C(RA)2)q‑，其中所述亚杂环烷基任选被一个或多个T2取代；L代表单键或‑L1‑L2‑；L1代表‑N(RB)‑、‑O‑、‑S(O)m‑、‑C(O)N(RC)‑、‑N(RD)C(O)‑、‑S(O)nN(RE)‑、‑N(RF)S(O)n‑或‑N(RG)C(O)N(RH)‑；L2代表单键或‑C1‑6亚烷基‑；J代表(i) 任选被D1取代并任选被一个或多个选自RX的基团取代的6‑至10‑元芳基，或(ii) 5‑至11‑元单环或双环杂芳基环，所述杂芳基含有1至3个氮原子和/或一个氧原子和/或一个或两个硫原子且所述杂芳基任选被D2取代并任选被一个或多个选自RY的基团取代；Y1代表氢、卤素、‑CN、Ra、‑A‑C(Q)Rb、‑A‑C(Q)N(Rc)Rd、‑A‑C(Q)ORe、‑A‑S(O)nRf、‑A‑S(NRg)(O)Rh、‑A‑S(O)nN(Ri)Rj、‑A‑S(O)nORk、‑B(ORl)2、‑N3、‑NO2、‑ORm ‑SRn；Y2、Y3和Y4各自独立地代表氢、卤素、Ra、‑A‑C(Q)Rb、‑A‑C(Q)N(Rc)Rd、‑A‑C(Q)ORe、‑A‑S(O)nRf、‑A‑S(NRg)(O)Rh、‑A‑S(O)nN(Ri)Rj、‑A‑S(O)nORk、‑B(ORl)2、‑N3、‑NO2、‑OH、‑ORm或‑SRn；Y5代表卤素、Ra、‑A‑C(Q)Rb、‑A‑C(Q)N(Rc)Rd、‑A‑C(Q)ORe、‑A‑S(O)nRf、‑A‑S(NRg)(O)Rh、‑A‑S(O)nN(Ri)Rj、‑A‑S(O)nORk、‑B(ORl)2、‑N3、‑NO2、‑OH、‑ORm或‑SRn；Y6代表芳基或杂芳基，两者都任选被一个或多个选自卤素、‑CN、Ra、‑A‑C(Q)Rb、‑A‑C(Q)N(Rc)Rd、‑A‑C(Q)ORe、‑A‑S(O)nRf、‑A‑S(NRg)(O)Rh、‑A‑S(O)nN(Ri)Rj、‑A‑S(O)nORk、‑B(ORl)2、‑N3、‑NO2、‑OH、‑ORm和‑SRn的基团取代；Y7代表卤素、Ra、‑A‑C(Q)Rb、‑A‑C(Q)N(Rc)Rd、‑A‑C(Q)ORe、‑A‑S(O)nRf、‑A‑S(O)nN(Ri)Rj、‑A‑S(O)nORk、‑OH、‑ORm或Q；Q代表=O、=S、=NRo、=NN(Rp)Rq、=N(ORr)、=NS(O)2N(Rs)Rt或=C(H)NO2；A代表单键、‑N(RI)‑、‑C(Q)N(RJ)‑或‑O‑；各Ra、Rf、Rh和Rm独立地代表任选被一个或多个选自W1的基团取代的C1‑6烷基、任选被一个或多个选自W2的基团取代的杂环烷基或两者都任选被一个或多个选自W3的基团取代的芳基或杂芳基；各Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Ri、Rj、Rk、Rl、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs和Rt独立地代表氢、任选被一个或多个选自W1的基团取代的C1‑6烷基、任选被一个或多个选自W2的基团取代的杂环烷基或两者都任选被一个或多个选自W3的基团取代的芳基或杂芳基；或任何两个Rc和Rd、Ri和Rj、Rp和Rq和/或Rs和Rt连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3‑至8‑元单环或双环的环，所述环任选含有一个或两个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自W2、任选被一个或多个选自W1的基团取代的C1‑3烷基和=O的基团取代；或两个Rl连接在一起以与和它们相连的硼和氧原子一起形成5‑至8‑元杂环的环，所述环任选含有一个或多个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个独立地选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基和=O的基团取代；W1代表卤素、‑CN、‑A1‑C(O)Rb1、‑A1‑C(O)N(Rc1)Rd1、‑A1‑C(O)ORe1、‑A1‑S(O)nRf1、‑A1‑S(O)nORg1、‑N(Rh1)Ri1、‑ORj1或=O；W2代表卤素、‑CN、Ra1、‑A1‑C(O)Rb1、‑A1‑C(O)N(Rc1)Rd1、‑A1‑C(O)ORe1、‑A1‑S(O)nRf1、‑A1‑S(O)nORg1、‑N(Rh1)Ri1、‑ORj1或=O；W3代表卤素、‑CN、Ra1、‑A1‑C(O)Rb1、‑A1‑C(O)N(Rc1)Rd1、‑A1‑C(O)ORe1、‑A1‑S(O)nRf1、‑A1‑S(O)nORg1、‑ORj1、‑A1‑S(NRk1)(O)Rl1、‑A1‑S(O)nN(Rm1)Rn1、‑N3、‑NO2、‑SRo1或=O；A1代表单键、‑N(RK)‑或‑O‑；各Ra1、Rf1和Rl1独立地代表任选被一个或多个氟取代的C1‑6烷基；各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rm1、Rn1和Ro1独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1‑6烷基；或任何两个Rc1和Rd1、Rh1和Ri1和/或Rm1和Rn1连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3‑至6‑元环，所述环任选含有一个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自氟、任选被一个或多个氟取代的C1‑3烷基和=O的基团取代；Z1代表卤素、‑CN、‑A2‑C(Q1)Rb2、‑A2‑C(Q1)N(Rc2)Rd2、‑A2‑C(Q1)ORe2、‑A2‑S(O)nRf2、‑A2‑S(O)nORg2、‑A2‑S(NRh2)(O)Ri2、‑A2‑S(O)nN(Rj2)Rk2、‑N(Rl2)Rm2、‑ORn2、‑SRo2或任选被一个或多个选自W5的基团取代的杂环烷基；Z2代表卤素、‑CN、Ra2、‑A2‑C(Q1)Rb2、‑A2‑C(Q1)N(Rc2)Rd2、‑A2‑C(Q1)ORe2、‑A2‑S(O)nRf2、‑A2‑S(O)nORg2、‑A2‑S(NRh2)(O)Ri2、‑A2‑S(O)nN(Rj2)Rk2、‑N(Rl2)Rm2、‑ORn2或=Q1；Z3代表Ra2或=Q1；Q1代表=O、=S、=NRp2、=NN(Rq2)Rr2、=N(ORs2)、=NS(O)2N(Rt2)Ru2或=C(H)NO2；A2代表单键、‑N(RL)‑、‑C(Q1)N(RM)‑或‑O‑；各Ra2、Rf2、Ri2、Rn2和Ro2独立地代表任选被一个或多个选自W4的基团取代的C1‑6烷基或任选被一个或多个选自W5的基团取代的杂环烷基；Rm2代表任选被一个或多个选自W4的基团取代的C2‑6烷基；各Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rg2、Rh2、Rj2、Rk2、Rl2、Rp2、Rq2、Rr2、Rs2、Rt2和Ru2独立地代表氢、任选被一个或多个选自W4的基团取代的C1‑6烷基、任选被一个或多个选自W5的基团取代的杂环烷基；或任何两个Rc2和Rd2、Rj2和Rk2、Rl2和Rm2、Rq2和Rr2和/或Rt2和Ru2连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3‑至8‑元单环或双环的环，所述环任选含有一个或两个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自W5、任选被一个或多个选自W4的基团取代的C1‑3烷基和=O的基团取代；W4代表卤素、‑CN、‑A3‑C(O)Rb3、‑A3‑C(O)N(Rc3)Rd3、‑A3‑C(O)ORe3、‑A3‑S(O)nRf3、‑A3‑S(O)nORg3、‑ORh3、=O或W6；W5代表卤素、‑CN、Ra3、‑A3‑C(O)Rb3、‑A3‑C(O)N(Rc3)Rd3、‑A3‑C(O)ORe3、‑A3‑S(O)nRf3、‑A3‑S(O)nORg3、‑ORh3、=O或W6；W6代表苯基或杂芳基，两者都任选被一个或多个选自卤素和Ra3的基团取代；A3代表单键、‑N(RL)‑或‑O‑；各Ra3和Rf3独立地代表任选被一个或多个氟取代的C1‑6烷基；各Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3和Rh3独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1‑6烷基；或Rc3和Rd3连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3‑至6‑元环，所述环任选含有一个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自氟、任选被一个或多个氟取代的C1‑3烷基和=O的基团取代；D1和D2代表Ra4、‑A4‑C(Q2)Rb4、‑A4‑C(Q2)N(Rc4)Rd4、‑A4‑C(Q2)ORe4、‑A4‑S(O)nRf4、‑A4‑S(O)nC(O)Rg4、‑A4‑S(NRh4)(O)Ri4、‑A4‑S(O)nN(Rj4)Rk4、‑A4‑S(O)nORl4、‑B(ORm4)2、‑N3、‑N(Rn4)Ro4、‑N(H)CN、‑NO2、‑ONO2、‑ORp4、‑SRq4或当J为部分芳族时，=Q2；Q2代表=O、=S、=NRr4、=NN(Rs4)Rt4、=N(ORu4)、=NS(O)2N(Rv4)Rw4或=C(H)NO2；A4代表单键、‑N(RM)‑、‑C(Q)N(RN)‑或‑O‑；各RX和RY独立地代表卤素、‑CN、Ra4、‑N(Rn4)Ro4、‑NO2、‑ORp4或=O；Rc4代表氢、Ra4、‑C(O)ORe4、‑S(O)nRf4、‑S(O)nN(Rj4)Rk4、‑N(Rn4)Ro4或‑ORp4；各Ra4、Rf4和Ri4独立地代表任选被一个或多个选自G1的基团取代的C1‑6烷基、任选被一个或多个选自G2的基团取代的杂环烷基、任选被一个或多个选自G3的基团取代的芳基或任选被一个或多个选自G4的基团取代的杂芳基；各Rb4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4、Ro4、Rp4、Rq4、Rr4、Rs4、Rt4、Ru4、Rv4和Rw4独立地代表氢、任选被一个或多个选自G1的基团取代的C1‑6烷基、任选被一个或多个选自G2的基团取代的杂环烷基、任选被一个或多个选自G3的基团取代的芳基或任选被一个或多个选自G4的基团取代的杂芳基；或任何两个Rc4和Rd4、Rj4和Rk4、Rn4和Ro4、Rs4和Rt4和/或Rv4和Rw4连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3‑至6‑元环，所述环任选含有一个杂原子且所述环任选被一个或多个选自氟、任选被一个或多个氟取代的C1‑3烷基和=O的基团取代；或两个Rm4连接在一起以与和它们相连的硼和氧原子一起形成5‑至8‑元杂环的环，所述环任选含有一个或多个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个独立地选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基和=O的基团取代；各G1独立地选自卤素、‑CN、‑N(Rb5)Rc5、‑N(H)C(O)Rd5、‑N(H)S(O)nRh5、‑ORk5、‑S(O)mRl2或=O；各G2独立地选自卤素、Ra5、‑CN、‑N(Rb5)Rc5、‑N(H)C(O)Rd5、‑N(H)S(O)nRh5、‑ORk5、‑S(O)mRl2或=O；各G3和G4独立地选自卤素、‑CN、Ra5、‑N(Rb5)Rc5、‑A5‑C(O)Rd5、‑A5‑C(O)N(Re5)Rf5、‑A5‑C(O)ORg5、‑A5‑S(O)nRh5、‑A5‑S(O)nN(Ri5)Rj5、‑ORk5或=O；A5代表单键或‑N(H)‑；Ra5代表任选被一个或多个卤素取代的C1‑6烷基；各Rb5、Rc5、Rd5、Re5、Rf5、Rg5、Rh5、Ri5、Rj5、Rk5和Rl5独立地代表氢或任选被一个或多个卤素取代的C1‑6烷基；或任何两个Rb5和Rc5、Re5和Rf5和/或Ri5和Rj5连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3‑至6‑元环，所述环任选含有一个另外的杂原子且所述环任选被一个或多个选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基和=O的基团取代；各RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM和RN独立地代表氢或任选被一个或多个氟取代的C1‑3烷基；T1代表卤素、‑CN、‑N(Rb6)Rc6或‑ORd6；T2代表卤素、‑CN、Ra6、‑ORd6或=O；各Ra6独立地代表任选被一个或多个卤素取代的C1‑6烷基；各Rb6、Rc6和Rd6独立地代表氢或任选被一个或多个卤素取代的C1‑6烷基；或Rb6和Rc6连接在一起以与和它们相连的氮原子一起形成3‑至6‑元环；各p和q独立地代表0、1或2，条件是p和q的总和为0、1或2；各m独立地代表0、1或2；各n独立地代表1或2；条件是当X代表‑CH2CH2‑，L代表‑L1‑L2‑，L1代表‑N(H)‑或‑N(Me)‑，L2代表单键且J代表4‑嘧啶基且所述4‑嘧啶基是未取代的或被‑CH3、‑NH2或‑N(H)CH2CH(CH3)2取代时，则R1不代表苯基、3‑氯苯基、3,5‑二氯苯基或5‑氯‑2‑甲氧基苯基，且条件是式I不代表(S)‑N4‑(1‑(2,4‑二氟苯基)乙基)‑6‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑基)嘧啶‑2,4‑二胺。