[发明专利]大环广谱抗生素

摘要

本文提供了抗细菌化合物，其中在一些实施方案中该化合物具有广谱生物活性。在多个实施方案中，该化合物通过抑制细菌中的必需蛋白质——细菌1型信号肽酶(SpsB)而起作用。还提供了使用本文所述化合物的药物组合物和治疗方法。

主权项

式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：E1为(C1‑C6)烷基、(C2‑C7)烯基、(C2‑C7)炔基、(C3‑C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；E2为(C2‑C7)烯基、(C2‑C7)炔基、(C3‑C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；L1为键、‑O‑、‑S‑、‑NR4‑、‑C(O)‑、‑CH2O‑、‑OCH2‑、‑CH2S‑、‑SCH2‑、‑CH2NR4‑、‑NR4CH2‑、‑NR4C(O)‑、‑C(O)NR4‑、‑NR4S(O)2‑、‑S(O)2NR4‑、‑NR4C(O)NR4‑、‑NR4C(O)O‑、‑OC(O)NR4‑，或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1‑C6)烷基取代的(C1‑C4)亚烷基；L2为键或任选取代的(C1‑C6)亚烷基；X为‑CH2OH、‑CH(OH)CH3、‑N(R4)CH(R24)CN、‑NHCH(R24)C(O)CH3、‑NHN(R24)C(O)CH3、‑NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3、‑NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2、其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1‑C6)烷基、(C3‑C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6‑C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R24为H或(C1‑C6)烷基；R25为‑CH3、‑CH2Cl、‑CH2OR25b、‑CH2R30、‑C(R26)2C(O)NH2、‑CH2SO2N(R25b)2、‑CH2N(R25b)SO2(C1‑C6烷基)、‑CH2PO3H、‑CH2P(O)(OH)OCH3、‑CH2OC(O)CH3、‑CH2OC(O)R30、‑CH2CO2R25b、‑CF2CO2R25b、‑CH2CH2CO2R25b、‑CH2CH2C(O)N(R25b)2、‑CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、‑CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、‑CH2CH2R30、‑N(H)CH2(R30)、‑CH＝CHR30、‑CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、‑OH、‑OCH3、NH2、SO2(C1‑C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为‑OH、‑OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1‑C6)烷基；每个R27独立地为‑OH、卤代、(C1‑C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、‑CH2OH、‑CH2NH2、‑C(O)CH3或(C1‑C6)烷基；每个R29独立地为‑OH、卤代或(C1‑C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；n10为0、1、2、3或4；R5为芳基、杂芳基，或约1‑22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C；或者R5为约1‑22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个‑O‑或‑N(R4)‑；每个R2和R3各自独立地为羟基、硝基、卤代、氰基、糖基氧基、氨基、(C1‑C4)烷基、OR40，或在生理条件下可切割以提供式(I)化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；每个R40独立地为‑(C1‑C6)烷基或(C1‑C6)烷基‑NR41R42；每个R41和R42为氢、‑(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C6)杂烷基、‑C(O)(C1‑C6)烷基、‑C(O)N(R43)2、‑SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；每个R43独立地为氢或‑(C1‑C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；n1和n2独立地为0或1；n3和n8独立地为0、1或2；每个m独立地为0或1；R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1‑C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1‑C6)烷基；R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1‑C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1‑C6)烷基、(C3‑C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6‑C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；RA6为H、氨基、(C1‑C6)烷基、(C3‑C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6‑C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0‑pN(R')2、(CH2)0‑pSR'、(CH2)0‑pS(O)2R'、(CH2)0‑pS(O)2N(R')2、(CH2)0‑pSO3R'、(CH2)0‑pC(O)R'、(CH2)0‑pC(O)OR'、(CH2)0‑pC(O)N(R')2、(CH2)0‑pOC(O)N(R')2、(CH2)0‑pNH‑C(O)R'、(CH2)0‑pN(R')SO2R'、(CH2)0‑pN(R')C(O)OR'、(CH2)0‑pN(R')C(O)R'、(CH2)0‑pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0‑pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1‑C6)‑烷基、(C2‑C7)‑烯基、(C2‑C7)‑炔基、(C3‑C10)‑环烷基、(C3‑C10)‑环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑OH、‑CF3、‑OCF3、‑OCH3、‑NH2、‑N((C1‑C4)烷基)2‑、‑NH(C1‑C4)烷基、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基或C1‑C6杂烷基的取代基取代。