[发明专利]为FXIA抑制剂的二酰胺大环化合物

摘要

本发明提供式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及利用这些化合物治疗血栓栓塞和/或炎性病症的方法。

主权项

式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：‑‑‑‑为任选的键；环A独立地选自C3‑10碳环和包含碳原子和1‑4个杂原子的5‑至10‑元杂环，所述杂原子选自N、NH、N(C1‑4烷基)、NC(＝NH)NH2、O和S；环B独立地选自芳基和5‑至10‑元杂环；L1独立地选自键、‑CR5R5‑、‑CHR5CHR5‑、‑CR5＝CR5‑、‑C≡C‑、‑OCH2‑、‑CHR5NH‑、‑CH2O‑、‑SCH2‑、‑SO2CH2‑和‑CH2NH‑；R1在每次出现时独立地选自卤素、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C1‑4卤代烷基、OH、＝O，OCH2F、OCHF2、OCF3、CF3、CN、NH2、NH(C1‑4烷基)、N(C1‑4烷基)2、CO2(C1‑4烷基)、CO(C1‑4烷基)、‑CH2NH2、‑CONH2、‑CONH(C1‑4烷基)、‑OCH2CO2H、‑NHCO(C1‑4烷基)、‑NHCO2(C1‑4烷基)、‑NHSO2(C1‑4烷基)、‑SO2NH2和‑C(＝NH)NH2；R2为包含碳原子和1‑4个杂原子的5‑至7‑元杂环，所述杂原子选自N、NH、N(C1‑4烷基)、O和S(O)2，其中所述杂环被0‑2个R2a取代；R2a在每次出现时独立地选自卤素、C1‑4烷基、‑CH2OH，C1‑4烷氧基、OH、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、CN、NH2、CO2H、CO2(C1‑4烷基)、COC1‑4烷基、‑CONH2、‑CONH(C1‑4烷基)、‑CON(C1‑4烷基)2、‑SO2(C1‑4烷基)、‑SO2NH2、‑SO2NH(C1‑4烷基)和‑SO2N(C1‑4烷基)2；R3独立地选自H和C1‑4烷基；或者，L1和R3和与它们连接的氮原子一起形成环；R4选自H、C1‑4烷基、羟基、F、CF3和C3‑6环烷基；R5选自H和C1‑4烷基；R6选自H、卤素、C(O)OH和C(O)O(C1‑4烷基)；R7选自H、C1‑4烷基和CF3；或者，R6和R7一起为＝O；和R8在每次出现时独立地选自H、卤素、NHCO2C1‑4烷基、CN、OH、O‑C1‑4烷基、CF3、‑OCF3、‑OCHF2、‑CHF2、‑CH2F、CO2H、CO2(C1‑4烷基)、‑CH2CO2H、‑(CH2)2CO2H、‑CH2CO2(C1‑4烷基)、‑(CH2)2CO2(C1‑4烷基)、NH2、‑CH2NH2、‑NHCO(C1‑4烷基)、‑NHCO2(CH2)1‑2O(C1‑4烷基)、‑NHCO2(CH2)1‑3O(C1‑4烷基)、NHCO2CH2CH(C1‑4烷基)O(C1‑4烷基)、‑NHCO2(CH2)1‑2OH、‑NHCO2CH2CO2H、‑CH2NHCO2(C1‑4烷基)、‑NHC(O)NH(C1‑4烷基)、‑NHC(O)N(C1‑4烷基)2、NHC(O)NH(C1‑4烷基)N(5‑至6‑元杂环)、‑NHSO2(C1‑4烷基)、‑CONH2、‑CONH(C1‑4烷基)、‑CON(C1‑4烷基)2和‑CH2CONH2。