[发明专利]包含抗HER2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物

摘要

本发明提供了包含抗HER2抗体的免疫缀合物和使用其的方法。提供了一种免疫缀合物，其包含抗体和细胞毒性剂，其中所述细胞毒性剂是中心连接型吡咯并苯并二氮杂所述免疫缀合物具有式Ab‑(L‑D)p，其中a)Ab是如权利要求1至16中任一项所述的抗体；b)L是接头；c)D是中心连接型吡咯并苯并二氮杂并且d)p在1至8的范围内。

主权项

一种免疫缀合物，其包含抗体和细胞毒性剂，其中所述免疫缀合物具有式Ab‑(L‑D)p，其中：(a)Ab是所述抗体；(b)L是接头；(c)D是细胞毒性剂；并且(d)p在1至8的范围内；而且其中D是吡咯并苯并二氮杂并且L‑D具有式A：其中：R2是其中R36a和R36b独立地选自H、F、C1‑4饱和烷基、C2‑3烯基，所述烷基和烯基任选地被选自C1‑4烷基酰胺基和C1‑4烷基酯的基团取代；或当R36a和R36b中的一个是H时，另一个选自腈和C1‑4烷基酯；R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn和卤代；R7独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn和卤代；Y具有下式：G是连接至所述抗体的接头；n是在0至48的范围内选择的整数；RA4是C1‑6亚烷基；或者：(a)R10是H，且R11是OH、ORA，其中RA是C1‑4烷基；或(b)R10和R11在其所结合的氮原子与碳原子之间形成氮‑碳双键；或(c)R10是H且R11是OSOzM，其中z是2或3且M是药学上可接受的单价阳离子；R和R′各自独立地选自任选地被取代的C1‑12烷基、C3‑20杂环基和C5‑20芳基，而且任选地，关于NRR′基团，R和R′与其所连接的氮原子一起形成任选地被取代的4元、5元、6元或7元杂环；R16、R17、R19、R20、R21和R22分别如针对R6、R7、R9、R10、R11和R2所定义；Z是CH或N；T和T独立地选自单键或C1‑9亚烷基，所述链可以间杂一个或多个杂原子，例如O、S、N(H)、NMe，条件是在X与X′之间的最短原子链中的原子数是3至12个原子；并且X和X′独立地选自O、S和N(H)；并且其中所述抗体是结合HER2的抗体，其包含(a)HVR‑H1，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列；(b)HVR‑H2，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列；(c)HVR‑H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR‑L1，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列；(e)HVR‑L2，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；和(f)HVR‑L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。