[发明专利]用于增强病毒基因转移至人造血细胞的化合物和方法

摘要

本文描述了用于增强诸如慢病毒基因转移等病毒基因转移和改善基因递送至诸如原始造血细胞等细胞的效率的方法和组合物。这些方法和组合物基于嘧啶并[4,5‑b]吲哚衍生物的使用。还描述了对适合于利用包括造血干细胞疗法的基因疗法进行治疗的治疗适应症有用的基于细胞的组合物和方法。

主权项

一种将病毒载体转导入细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与通式I的化合物或其盐或前药接触；和用病毒载体转导所述细胞，其中：每个Y独立地选自N和CH；Z是1)‑CN2)‑C(O)OR1，3)‑C(O)N(R1)R3，4)‑C(O)R1，或5)‑杂芳基，可选地，其取代有一个或多个RA或R4取代基，其中，当(R1)和R3连接到氮原子时，可选地，它们与氮原子一起形成3～7元环，可选地，所述环包括一个或多个选自N、O和S的其他杂原子，可选地，所述环取代有一个或多个RA或R4；W是1)‑CN，2)‑N(R1)R3，3)‑C(O)OR1，4)‑C(O)N(R1)R3，5)‑NR1C(O)R1，6)‑NR1C(O)OR1，7)‑OC(O)N(R1)R3，8)‑OC(O)R1，9)‑C(O)R1，10)‑NR1C(O)N(R1)R3，11)‑NR1S(O)2R1，12)‑苄基，可选地，其取代有1、2或3个RA或R1取代基，13)‑X‑L‑(X‑L)n‑N(R1)R3，14)‑X‑L‑(X‑L)n‑杂芳基，可选地，其取代有连接在L和杂芳基的任一个或两个上的一个或多个RA或R4取代基，15)‑X‑L‑(X‑L)n‑杂环基，可选地，其取代有连接在L和杂环基的任一个或两个上的一个或多个RA或R4取代基，16)‑X‑L‑(X‑L)n‑芳基，可选地，其取代有一个或多个RA或R4取代基，17)‑X‑L‑(X‑L)n‑NR1RA，或18)‑(N(R1)‑L)n‑N+R1R3R5R6‑其中，n是等于0、1、2、3、4或5的整数，并且其中，当R1和R3连接到氮原子时，可选地，它们与氮原子一起形成3～7元环，可选地，所述环包括一个或多个选自N、O和S的其他杂原子，可选地，所述环取代有一个或多个RA或R4；每个X独立地选自O、S和NR1；每个L独立地是1)‑C1‑6亚烷基，2)‑C2‑6亚烯基，3)‑C2‑6亚炔基，4)‑C3‑7亚环烷基，可选地，其包括一个或多个选自N、O和S的其他杂原子，或者5)‑C3‑7亚环烯基，可选地，其包括一个或多个选自N、O和S的其他杂原子其中，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚环烯基各自独立地、可选地取代有一个或两个R4或RA取代基；R1各自独立地是1)‑H，2)‑C1‑6烷基，3)‑C2‑6烯基，4)‑C2‑6炔基，5)‑C3‑7环烷基，6)‑C3‑7环烯基，7)‑全氟化C1‑5，8)‑杂环基，9)‑芳基，10)‑杂芳基，或11)‑苄基，其中，烷基、烯基、炔基、环烯基、全氟化烷基、杂环基、芳基、杂芳基和苄基各自独立地、可选地取代有1、2或3个RA或Rd取代基；R2是1)‑H，2)‑C1‑6烷基，可选地，其取代有一个或多个RA取代基，3)‑C(O)R4，4)‑L‑杂芳基，可选地，其取代有一个或多个RA或R4取代基，5)‑L‑杂环基，可选地，其取代有一个或多个RA或R4，或6)‑L‑芳基，可选地，其取代有一个或多个RA或R4取代基；R3各自独立地是1)‑H，2)‑C1‑6烷基，3)‑C2‑6烯基，4)‑C2‑6炔基，5)‑C3‑7环烷基，6)‑C3‑7环烯基，7)‑全氟化C1‑5，8)‑杂环基，9)‑芳基，10)‑杂芳基，或11)‑苄基，其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、全氟化烷基、杂环基、芳基、杂芳基和苄基各自独立地、可选地取代有1、2或3个RA或Rd取代基；R4各自独立地是1)‑H，2)‑C1‑6烷基，3)‑C2‑6烯基，4)‑C2‑6炔基，5)‑C3‑7环烷基，6)‑C3‑7环烯基，7)‑全氟化C1‑5，8)‑杂环基，9)‑芳基，10)‑杂芳基，或11)‑苄基，其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、全氟化烷基、杂环基、芳基、杂芳基和苄基各自独立地、可选地取代有1、2或3个RA或Rd取代基；R5各自独立地是1)‑C1‑6烷基，2)‑C1‑6亚烷基‑C2‑6烯基，可选地，其包括一个或多个选自N、O和S的其他杂原子3)‑C1‑6亚烷基‑C2‑6炔基，可选地，其包括一个或多个选自N、O和S的其他杂原子4)‑L‑芳基，可选地，其包括一个或多个RA或R4取代基5)‑L‑杂芳基，可选地，其包括一个或多个RA或R4取代基6)‑C1‑6亚烷基‑C(O)O‑7)‑C1‑6亚烷基‑C(O)OR18)‑C1‑6亚烷基‑CN9)‑C1‑6亚烷基‑C(O)NR1R3，其中，可选地，R1和R3与氮原子一起形成3～7元环，可选地，所述环包括一个或多个选自N、O和S的其他杂原子；或10)‑C1‑6亚烷基‑OH；R6是1)卤素2)OC(O)CF3或3)OC(O)R1；RA各自独立地是I)‑卤素，2)‑CF3，3)‑OR1，4)‑L‑OR1，5)‑OCF36)‑SR1，7)‑CN，8)‑NO2，9)‑NR1R3，10)‑L‑NR1R1，11)‑C(O)OR1，12)S(O)2R413)‑C(O)N(R1)R3，14)‑NR1C(O)R1，15)‑NR1C(O)OR1，16)‑OC(O)N(R1)R3，17)‑OC(O)R1，18)‑C(O)R4，19)‑NHC(O)N(R1)R3，20)‑NR1C(O)N(R1)R3，或21)‑N3；且Rd各自独立地是1)‑H，2)‑C1‑6烷基，3)‑C2‑6烯基，4)‑C2‑6炔基，5)‑C3‑7环烷基，6)‑C3‑7环烯基，7)‑全氟化C1‑58)‑苄基，或9)‑杂环基。