[发明专利]作为转染重排(RET)抑制剂的新化合物

摘要

本发明涉及作为转染重排(RET)激酶的抑制剂的新化合物、含有它们的药物组合物、其制备方法以及其单独或组合在治疗中用途，用于胃肠道敏感性、运动性和/或分泌作用的正常化、和/或腹部病况或疾病、和/或与RET功能障碍有关的或其中调节RET活性可能具有治疗益处的疾病的治疗。

主权项

根据式(I)的化合物或其药学上可接受盐∶其中∶X为N或CR5；Y为键或‑O‑；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N、CH或CR6；R1为氢、(C1‑C6)烷基、卤代(C1‑C6)烷基或(C3‑C6)环烷基；R2和R3各自独立地选自氢、卤素、(C1‑C6)烷基、卤代(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基、羟基、(C1‑C6)烷氧基、卤代(C1‑C6)烷氧基、(C3‑C6)环烷氧基、氨基、((C1‑C6)烷基)氨基‑和((C1‑C6)烷基)((C1‑C6)烷基)氨基‑；其中所述(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C6)烷氧基或(C3‑C6)环烷氧基任选地被羟基、(C1‑C6)烷氧基、卤代(C1‑C6)烷氧基或(C3‑C6)环烷氧基取代；R4为苯基或5‑或6‑元杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1‑C6)烷基、卤代(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基、氰基、苯基、5‑或6‑元杂芳基、羟基、‑OR7、‑CONR8R9、‑SO2R7和‑SO2NR8R9；其中所述(C1‑C6)烷基任选地被氰基、羟基、(C1‑C4)烷氧基、卤代(C1‑C4)烷氧基、‑NR8R9或‑CONR8R9取代；并且其中所述5‑或6‑元杂芳基取代基任选地被卤素、(C1‑C4)烷基或卤代(C1‑C4)烷基取代；R5为氢、卤素、(C1‑C6)烷基、卤代(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基、羟基、(C1‑C6)烷氧基、卤代(C1‑C6)烷氧基、(C3‑C6)环烷氧基、氨基、((C1‑C6)烷基)氨基‑或((C1‑C6)烷基)((C1‑C6)烷基)氨基‑；其中所述(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C6)烷氧基或(C3‑C6)环烷氧基任选地被羟基、(C1‑C6)烷氧基、卤代(C1‑C6)烷氧基或(C3‑C6)环烷氧基取代；或者R3和R5与它们连接的碳原子结合在一起表示5‑或6‑元环，任选地包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环任选地被一个或两个独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1‑C4)烷基、卤代(C1‑C4)烷基、(C3‑C6)环烷基、羟基、(C1‑C4)烷氧基、卤代(C1‑C4)烷氧基、(C3‑C6)环烷氧基、氨基、((C1‑C4)烷基)氨基‑和((C1‑C4)烷基)((C1‑C4)烷基)氨基；每个R6独立地选自卤素、(C1‑C6)烷基、卤代(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基、氰基、羟基、(C1‑C6)烷氧基、卤代(C1‑C6)烷氧基、(C3‑C6)环烷氧基、氨基、((C1‑C6)烷基)氨基‑和((C1‑C6)烷基)((C1‑C6)烷基)氨基‑；R7为(C1‑C6)烷基、卤代(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基或4‑至6‑元杂环烷基；其中所述(C1‑C6)烷基任选地被氰基、羟基、(C1‑C4)烷氧基、卤代(C1‑C4)烷氧基或‑NR8R9取代；并且其中所述(C3‑C6)环烷基任选地被一个或两个独立地选自下述的取代基取代：(C1‑C4)烷基、卤代(C1‑C4)烷基、羟基、羟基(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基和卤代(C1‑C4)烷氧基；且其中所述4‑至6‑元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自(C1‑C4)烷基和卤代(C1‑C4)烷基的取代基取代；和R8和R9各自独立地选自氢、(C1‑C4)烷基、卤代(C1‑C4)烷基、氨基(C1‑C4)烷基‑、((C1‑C4)烷基)氨基(C1‑C4)烷基‑和((C1‑C4)烷基)((C1‑C4)烷基)氨基(C1‑C4)烷基‑；或者R8和R9与它们连接的氮结合在一起表示5‑或6‑元饱和的环，任选地含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选地被卤素、(C1‑C4)烷基、卤代(C1‑C4)烷基或羟基(C1‑C4)烷基取代；条件是所述化合物不是1‑(4‑(5‑羟基‑1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑4‑基)苯基)‑3‑苯基脲、1‑(5‑(叔丁基)异噁唑‑3‑基)‑3‑(4‑((6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)氧基)苯基)脲、1‑(4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基)‑3‑(4‑((6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)氧基)苯基)脲、1‑(4‑乙基苯基)‑3‑(4‑((6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)氧基)苯基)脲、1‑(4‑((6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)氧基)苯基)‑3‑(对‑甲苯基)脲、1‑(4‑((6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)氧基)苯基)‑3‑(3‑(三氟甲基)苯基)脲或1‑(4‑(叔丁基)苯基)‑3‑(4‑((6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)氧基)苯基)脲。