[发明专利]用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物

摘要

本发明涉及式(I)或式(II)化合物及其盐，以及其组合物和用途，其中式(I)的R1‑R4和式(II)的R1‑R3具有本申请所定义的任意值。所述化合物可用作CBP和/或EP300的抑制剂。本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，以及包括使用此类化合物和其盐用于治疗各种CBP和/或EP300介导的病症的方法。

主权项

一种式(I)或式(II)化合物或其盐：其中：式(I)的R1为C1‑12烷基、C2‑12烯基、C2‑12炔基、3‑12元碳环和3‑12元杂环，其中R1的每个C1‑12烷基、C2‑12烯基、C2‑12炔基、3‑12元碳环和3‑12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；式(I)的R2选自C6‑C20芳基、C1‑C20杂芳基、‑(C6‑C20芳基)‑(C1‑C20杂芳基)、‑(C1‑C20杂芳基)‑(C6‑C20芳基)和‑(C1‑C20杂芳基)‑(C1‑C20杂芳基)，其中每个C6‑C20芳基、C1‑C20杂芳基、‑(C6‑C20芳基)‑(C1‑C20杂芳基)和‑(C1‑C20杂芳基)‑(C1‑C20杂芳基)独立任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO2、‑N(Ra)2、‑CN、‑C(O)‑N(Ra)2、‑S(O)‑N(Ra)2、‑S(O)2‑N(Ra)2、‑O‑Ra、‑S‑Ra、‑O‑C(O)‑Ra、‑O‑C(O)‑O‑Ra、‑C(O)‑Ra、‑C(O)‑O‑Ra、‑S(O)‑Ra、‑S(O)2‑Ra、‑O‑C(O)‑N(Ra)2、‑N(Ra)‑C(O)‑ORa、‑N(Ra)‑C(O)‑N(Ra)2、‑N(Ra)‑C(O)‑Ra、‑N(Ra)‑S(O)‑Ra、‑N(Ra)‑S(O)2‑Ra、‑N(Ra)‑S(O)‑N(Ra)2和‑N(Ra)‑S(O)2‑N(Ra)2；式(I)的R3为C1‑12烷基、C2‑12烯基、C2‑12炔基、3‑12元碳环和3‑12元杂环，其中R3的每个C1‑12烷基、C2‑12烯基、C2‑12炔基、3‑12元碳环和3‑12元杂环任选取代有一个或多个基团Re；或式(I)的R2和R3与它们所连接的氮一起形成3‑12元杂环，所述杂环任选取代有一个或多个基团Re；式(I)的R4为C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、3‑5元碳环、3‑5元杂环、‑C(O)‑N(Rh)2、‑S(O)‑N(Rh)2、‑S(O)2‑N(Rh)2、‑C(O)‑Rh、‑C(O)‑O‑Rh、‑S(O)‑Rh或‑S(O)2‑Rh，其中任意C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、3‑5元碳环和3‑5元杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：‑F、‑Cl、‑Br、‑I、3‑5元碳环、‑C(O)‑N(Rh)2、‑S(O)‑N(Rh)2、‑S(O)2‑N(Rh)2、‑O‑Rh、‑S‑Rh、‑O‑C(O)‑Rh、‑O‑C(O)‑O‑Rh、‑C(O)‑Rh、‑C(O)‑O‑Rh、‑S(O)‑Rh、‑S(O)2‑Rh、‑O‑C(O)‑N(Rh)2、‑N(Rh)‑C(O)‑ORh、‑N(Rh)‑C(O)‑N(Rh)2、‑N(Rh)‑C(O)‑Ra、‑N(Rh)‑S(O)‑Rh、‑N(Rh)‑S(O)2‑Rh、‑N(Rh)‑S(O)‑N(Rh)2和‑N(Rh)‑S(O)2‑N(Rh)2；式(I)的每个Ra独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1‑6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1‑C6烷基；或两个Ra与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1‑3烷基；式(I)的每个Rb独立选自氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO2、‑N(Rc)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rc)2、‑S(O)‑N(Rc)2、‑S(O)2‑N(Rc)2、‑O‑Rc、‑S‑Rc、‑O‑C(O)‑Rc、‑O‑C(O)‑O‑Rc、‑C(O)‑Rc、‑C(O)‑O‑Rc、‑S(O)‑Rc、‑S(O)2‑Rc、‑O‑C(O)‑N(Rc)2、‑N(Rc)‑C(O)‑ORc、‑N(Rc)‑C(O)‑N(Rc)2、‑N(Rc)‑C(O)‑Rc、‑N(Rc)‑S(O)‑Rc、‑N(Rc)‑S(O)2‑Rc、‑N(Rc)‑S(O)‑N(Rc)2和‑N(Rc)‑S(O)2‑N(Rc)2，其中任意C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、‑NO2、‑N(Rc)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rc)2、‑S(O)‑N(Rc)2、‑S(O)2‑N(Rc)2、‑O‑Rc、‑S‑Rc、‑O‑C(O)‑Rc、‑C(O)‑Rc、‑C(O)‑O‑Rc、‑S(O)‑Rc、‑S(O)2‑Rc、‑C(O)‑N(Rc)2、‑N(Rc)‑C(O)‑Rc、‑N(Rc)‑S(O)‑Rc、‑N(Rc)‑S(O)2‑Rc和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1‑6烷基；式(I)的每个Rc独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基，其中任意C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、碳环基、杂环基、卤素、‑NO2、‑N(Rd)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rd)2、‑S(O)‑N(Rd)2、‑S(O)2‑N(Rd)2、‑O‑Rd、‑S‑Rd、‑O‑C(O)‑Rd、‑C(O)‑Rd、‑C(O)‑O‑Rd、‑S(O)‑Rd、‑S(O)2‑Rd、‑C(O)‑N(Rd)2、‑N(Rd)‑C(O)‑Rd、‑N(Rd)‑S(O)‑Rd、N(Rd)‑S(O)2‑Rd和C1‑6烷基，所述碳环基和C1‑6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、C1‑6烷基、氰基、‑N(Rd)2、‑O‑Rd、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1‑6烷基的基团的碳环基；式(I)的每个Rd独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、碳环基和杂环基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1‑6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1‑C6烷基；或两个Rd与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1‑3烷基；式(I)的每个Re独立选自氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO2、‑N(Rf)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rf)2、‑S(O)‑N(Rf)2、‑S(O)2‑N(Rf)2、‑O‑Rf、‑S‑Rf、‑O‑C(O)‑Rf、‑O‑C(O)‑O‑Rf、‑C(O)‑Rf、‑C(O)‑O‑Rf、‑S(O)‑Rf、‑S(O)2‑Rf、‑O‑C(O)‑N(Rf)2、‑N(Rf)‑C(O)‑ORf、‑N(Rf)‑C(O)‑N(Rf)2、‑N(Rf)‑C(O)‑Rf、‑N(Rf)‑S(O)‑Rf、‑N(Rf)‑S(O)2‑Rf、‑N(Rf)‑S(O)‑N(Rf)2和‑N(Rf)‑S(O)2‑N(Rf)2，其中任意C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、‑NO2、‑N(Rf)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rf)2、‑S(O)‑N(Rf)2、‑S(O)2‑N(Rf)2、‑O‑Rf、‑S‑Rf、‑O‑C(O)‑Rf、‑C(O)‑Rf、‑C(O)‑O‑Rf、‑S(O)‑Rf、‑S(O)2‑Rf、‑C(O)‑N(Rf)2、‑N(Rf)‑C(O)‑Rf、‑N(Rf)‑S(O)‑Rf、‑N(Rf)‑S(O)2‑Rf、碳环和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1‑6烷基；式(I)的每个Rf独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基，其中任意C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、碳环基、杂环基、卤素、‑NO2、‑N(Rg)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rg)2、‑S(O)‑N(Rg)2、‑S(O)2‑N(Rg)2、‑O‑Rg、‑S‑Rg、‑O‑C(O)‑Rg、‑C(O)‑Rg、‑C(O)‑O‑Rg、‑S(O)‑Rg、‑S(O)2‑Rg、‑C(O)‑N(Rg)2、‑N(Rg)‑C(O)‑Rg、‑N(Rg)‑S(O)‑Rg、N(Rg)‑S(O)2‑Rg和C1‑6烷基，所述碳环基和C1‑6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、C1‑6烷基、氰基、‑N(Rg)2、‑O‑Rg、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1‑6烷基的基团的碳环基；式(I)的每个Rg独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、碳环基和杂环基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1‑6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1‑C6烷基；或两个Rg与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1‑3烷基；式(I)的每个Rh独立选自氢、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基和C2‑5环烷基，其中每个C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基和C2‑5环烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1‑3烷氧基和任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团的C1‑C3烷基；且式(II)的R1选自C6‑C20芳基、C1‑C20杂芳基、‑(C6‑C20芳基)‑(C1‑C20杂芳基)和‑(C1‑C20杂芳基)‑(C1‑C20杂芳基)，其中每个C6‑C20芳基、C1‑C20杂芳基、‑(C6‑C20芳基)‑(C1‑C20杂芳基)和‑(C1‑C20杂芳基)‑(C1‑C20杂芳基)独立任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO2、‑N(Ra)2、‑CN、‑C(O)‑N(Ra)2、‑S(O)‑N(Ra)2、‑S(O)2‑N(Ra)2、‑O‑Ra、‑S‑Ra、‑O‑C(O)‑Ra、‑O‑C(O)‑O‑Ra、‑C(O)‑Ra、‑C(O)‑O‑Ra、‑S(O)‑Ra、‑S(O)2‑Ra、‑O‑C(O)‑N(Ra)2、‑N(Ra)‑C(O)‑ORa、‑N(Ra)‑C(O)‑N(Ra)2、‑N(Ra)‑C(O)‑Ra、‑N(Ra)‑S(O)‑Ra、‑N(Ra)‑S(O)2‑Ra、‑N(Ra)‑S(O)‑N(Ra)2和‑N(Ra)‑S(O)2‑N(Ra)2；式(II)的R2为C1‑12烷基、C2‑12烯基、C2‑12炔基、3‑12元碳环和3‑12元杂环，其中R2的每个C1‑12烷基、C2‑12烯基、C2‑12炔基、3‑12元碳环和3‑12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；式(II)的R3为C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、3‑5元碳环、3‑5元杂环、‑C(O)‑N(Re)2、‑S(O)‑N(Re)2、‑S(O)2‑N(Re)2、‑C(O)‑Re、‑C(O)‑O‑Re、‑S(O)‑Re或‑S(O)2‑Re，其中任意C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、3‑5元碳环和3‑5元杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：‑F、‑Cl、‑Br、‑I、3‑5元碳环、‑C(O)‑N(Re)2、‑S(O)‑N(Re)2、‑S(O)2‑N(Re)2、‑O‑Re、‑S‑Re、‑O‑C(O)‑Re、‑O‑C(O)‑O‑Re、‑C(O)‑Re、‑C(O)‑O‑Re、‑S(O)‑Re、‑S(O)2‑Re、‑O‑C(O)‑N(Re)2、‑N(Re)‑C(O)‑ORe、‑N(Re)‑C(O)‑N(Re)2、‑N(Re)‑C(O)‑Re、‑N(Re)‑S(O)‑Re、‑N(Re)‑S(O)2‑Re、‑N(Re)‑S(O)‑N(Re)2和‑N(Re)‑S(O)2‑N(Re)2；式(II)的每个Ra独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1‑6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1‑C6烷基；或两个Ra与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1‑3烷基；式(II)的每个Rb独立选自氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO2、‑N(Rc)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rc)2、‑S(O)‑N(Rc)2、‑S(O)2‑N(Rc)2、‑O‑Rc、‑S‑Rc、‑O‑C(O)‑Rc、‑O‑C(O)‑O‑Rc、‑C(O)‑Rc、‑C(O)‑O‑Rc、‑S(O)‑Rc、‑S(O)2‑Rc、‑O‑C(O)‑N(Rc)2、‑N(Rc)‑C(O)‑ORc、‑N(Rc)‑C(O)‑N(Rc)2、‑N(Rc)‑C(O)‑Rc、‑N(Rc)‑S(O)‑Rc、‑N(Rc)‑S(O)2‑Rc、‑N(Rc)‑S(O)‑N(Rc)2和‑N(Rc)‑S(O)2‑N(Rc)2，其中任意C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、‑NO2、‑N(Rc)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rc)2、‑S(O)‑N(Rc)2、‑S(O)2‑N(Rc)2、‑O‑Rc、‑S‑Rc、‑O‑C(O)‑Rc、‑C(O)‑Rc、‑C(O)‑O‑Rc、‑S(O)‑Rc、‑S(O)2‑Rc、‑C(O)‑N(Rc)2、‑N(Rc)‑C(O)‑Rc、‑N(Rc)‑S(O)‑Rc、‑N(Rc)‑S(O)2‑Rcand任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1‑6烷基；式(II)的每个Rc独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基，其中任意C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、碳环基、杂环基、卤素、‑NO2、‑N(Rd)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rd)2、‑S(O)‑N(Rd)2、‑S(O)2‑N(Rd)2、‑O‑Rd、‑S‑Rd、‑O‑C(O)‑Rd、‑C(O)‑Rd、‑C(O)‑O‑Rd、‑S(O)‑Rd、‑S(O)2‑Rd、‑C(O)‑N(Rd)2、‑N(Rd)‑C(O)‑Rd、‑N(Rd)‑S(O)‑Rd、N(Rd)‑S(O)2‑Rd和C1‑6烷基，所述碳环基和C1‑6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、C1‑6烷基、氰基、‑N(Rd)2、‑O‑Rd、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1‑6烷基的基团的碳环基；式(II)的每个Rd独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、碳环基和杂环基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1‑6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1‑C6烷基；或两个Rd与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1‑3烷基；且Re式(II)的每个独立选自氢、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基和C2‑5环烷基，其中每个C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基和C2‑5环烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1‑3烷氧基和任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团的C1‑C3烷基；条件是R1不为未经取代的苯基，当R2为羧基甲基或2‑羧基乙基时。