[发明专利]PARG抑制化合物

摘要

本发明涉及用作PARG(聚ADP‑核糖糖水解酶)酶活性的抑制剂的具有化学式I化合物：其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、W、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、c是如上在本文中所定义的。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在治疗增殖性疾病如癌症以及其中涉及PARG活性的其他疾病或病症中的用途。

主权项

具有以下结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：键c不存在或为单键；R1a选自氢、氟、氯、氰基、甲酰基、(1‑2C)烷基、(1‑2C)卤代烷基、(2C)烯基或(2C)炔基；R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地选自H、氟或甲基；W选自‑NH‑S(O)y‑、‑S(O)y‑NH‑、‑C(O)NH‑、‑NHC(O)‑、‑NH‑S(O)(NH)‑、‑S(O)(NH)‑NH‑，其中y是0、1或2；X1选自CR2或者N；其中R2是H或氟；X2选自CR3或者N；其中R3是H或氟；X3选自CR4或者N；其中R4为H、卤素、氰基、(1‑2C)烷基、(1‑2C)卤代烷基、(1‑2C)烷氧基、(1‑2C)卤代烷氧基或(2C)炔基；或者R4选自具有如下化学式的基团：‑L4‑L4C‑Q4C其中L4不存在或为任选地被(1‑2C)烷基或氧代基取代的(1‑3C)亚烷基；L4C不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R4b)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R4b)、N(R4b)C(O)、N(R4b)C(O)N(R4c)、S(O)2N(R4b)、或N(R4b)SO2，其中R4b和R4c各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；以及Q4C是氢、(1‑6C)烷基、(3‑6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且其中Q6C任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1‑4C)烷基、NR4dR4e、OR4d、C(O)R4d、C(O)OR4d、OC(O)R4d、C(O)N(R4e)R4d、N(R4e)C(O)R4d、S(O)yR4d(其中y是0、1或2)、SO2N(R4e)R4d、N(R4e)SO2R4d或(CH2)zNR4eR4d(其中z是1、2或3)的取代基取代，其中R4d和R4e各自独立地选自H或(1‑4C)烷基；HET是具有下式的稠合的5元饱和、部分饱和或不饱和的杂环：其中键a任选是双键；R5是H、(1‑4C)烷基或具有如下化学式的基团：‑L1‑L5‑Q5其中L1不存在或选自任选地被(1‑2C)烷基或氧代基取代的(1‑3C)亚烷基或任选地被(1‑2C)烷基取代的(2‑3C)亚烯基或(2‑3C)亚炔基连接体；L5不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；以及Q5选自氢、(1‑4C)烷基、芳基、5‑6元杂芳基、(4‑6C)环烷基、(4‑6C)环烯基、(2C)烯基或5‑6元杂环基；并且其中Q5任选被一个或多个选自(1‑4C)烷基、卤素、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、三氟甲氧基、卤代烷基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rc)Rd、N(Rc)C(O)Rd、S(O)yRc(其中y是0、1或2)SO2N(Rc)Rd、N(Rc)SO2Rd或(CH2)zNRcRd(其中z是1、2或3)的取代基取代，其中Rc和Rd各自独立地选自H或(1‑4C)烷基；或Q5任选地被具有如下化学式的基团取代；‑W5‑Y5‑Z5其中W5不存在或选自任选地被(1‑2C)烷基或氧代基取代的(1‑3C)亚烷基或任选地被(1‑2C)烷基取代的(2‑3C)亚烯基或(2‑3C)亚炔基连接体；Y5不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Re)、N(Re)C(O)、N(Re)C(O)N(Rf)、S(O)2N(Re)、N(Re)SO2，其中Re和Rf各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；以及Z5选自氢、(1‑4C)烷基、苯基、5或6元杂环基或5‑6元杂芳基；并且其中Z5任选地被一个或多个选自(1‑4C)烷基、卤素、(1‑4C)卤代烷基、(1‑4C)卤代烷氧基、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基的取代基取代；当键a为单键时，X4选自C(＝O)、C(＝NH)、C(＝S)、CHR6c或N‑R6N，或当键a为双键时X4选自CR6c或N；其中R6c选自氢、氰基、卤素或具有如下化学式的基团：‑L6‑L6C‑Q6C其中L6不存在或为任选地被(1‑2C)烷基或氧代基取代的(1‑3C)亚烷基；L6C不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rg)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rg)、N(Rg)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rh)、S(O)2N(Rg)或N(Rg)SO2，其中Rg和Rh各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；以及Q6C是氢、(1‑4C)烷基、(3‑6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1‑4C)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRiRj、ORi、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Ri、C(O)N(Ri)Rj、N(Ri)C(O)Rj、S(O)yRi(其中y为0、1或2)、SO2N(Ri)Rj、N(Ri)SO2Rj或(CH2)zNRiRj(其中z为1、2或3)，其中Ri和Rj各自独立地选自H或(1‑4C)烷基；R6N选自氢或具有如下化学式的基团：‑L6‑L6N‑Q6N其中L6不存在或为任选地被(1‑2C)烷基或氧代基取代的(1‑3C)亚烷基；L6N不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rk)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rk)、N(Rk)C(O)、N(Rk)C(O)N(Rl)、S(O)2N(Rk)或N(Rk)SO2，其中Rk和Rl各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；以及Q6N是氢、氰基、(1‑6C)烷基、(3‑6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1‑4C)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRmRn、ORm、C(O)Rm、C(O)ORm、OC(O)Rm、C(O)N(Rm)Rn、N(Rm)C(O)Rn、S(O)yRm(其中y为0、1或2)、SO2N(Rm)Rn、N(Rm)SO2Rn或(CH2)zNRmRn(其中z为1、2或3)，其中Rm和Rn各自独立地选自H或(1‑4C)烷基；当键a为单键时，X5选自C(＝O)、C(＝NH)、C(＝S)、CHR7c或N‑R7N，或当键a为双键时X4选自CR7c或N；其中R7c选自氢、氰基、卤素或具有如下化学式的基团：‑L7‑L7C‑Q7C其中L7不存在或为任选地被(1‑2C)烷基或氧代基取代的(1‑3C)亚烷基；L7C不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Ro)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ro)、N(Ro)C(O)、N(Ro)C(O)N(Rp)、S(O)2N(Ro)或N(Ro)SO2，其中Ro和Rp各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；以及Q7C是氢、氰基、(1‑6C)烷基、(2C)炔基、(2‑3C)烯基、(3‑6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且其中Q8C任选地被一个或多个选自(1‑4C)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRqRr、ORq、C(O)Rq、C(O)ORq、OC(O)Rq、C(O)N(Rq)Rr、N(Rq)C(O)Rr、S(O)yRq(其中y是0、1或2)、SO2N(Rq)Rr、N(Rq)SO2Rr或(CH2)zNRqRr(其中z是1、2或3)的取代基取代，其中Rq和Rr各自独立地选自H或(1‑4C)烷基；或者Q7C任选被具有如下化学式的基团取代：‑W7C‑L7’‑Z7C其中W7C不存在或为被(1‑2C)烷基或氧代基取代的(1‑3C)亚烷基；L7’不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)C(O)、N(Rs)C(O)N(Rt)、S(O)2N(Rs)、N(Rs)SO2，其中Rs和Rt各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；以及Z7C是苯基或5‑6元杂芳基；其中每一个任选地被一个或多个选自(1‑4C)烷基、卤素、(1‑4C)卤代烷基、(1‑4C)卤代烷氧基、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基的取代基取代；R7N选自氢或具有如下化学式的基团：‑L7‑L7N‑Q7N其中L7不存在或为任选地被(1‑2C)烷基取代的(1‑3C)亚烷基；L7N不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Ru)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ru)、N(Ru)C(O)、N(Ru)C(O)N(Rv)、S(O)2N(Ru)或N(Ru)SO2，其中Ru和Rv各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；以及Q7N是氢、氰基、(1‑6C)烷基、(2C)炔基、(2‑3C)烯基、(3‑6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1‑4C)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRwRx、ORw、C(O)Rw、C(O)ORw、OC(O)Rw、C(O)N(Rw)Rx、N(Rw)C(O)Rx、S(O)yRw(其中y为0、1或2)、SO2N(Rw)Rx、N(Rw)SO2Rx或(CH2)zNRwRx(其中z为1、2或3)，其中Rw和Rx各自独立地选自H或(1‑4C)烷基；或者Q7N任选被具有如下化学式的基团取代：‑W7N‑L7’‑Z7N其中W7N不存在或为任选地被(1‑3C)烷基取代的(1‑3C)亚烷基；L7’不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ry)、N(Ry)C(O)、N(Ry)C(O)N(Rz)、S(O)2N(Ry)、N(Ry)SO2，其中Ry和Rz各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；并且Z7N是苯基或5‑6元杂芳基；其中每一个任选地被一个或多个选自(1‑4C)烷基、卤素、(1‑4C)卤代烷基、(1‑4C)卤代烷氧基、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基的取代基取代；其前提是：(i)R1b‑e中的仅一个或两个可以选自H以外的任何取代基；(ii)X1、X2或X3中仅一个或两个可以是N；(iii)Het可以仅包含多达2个环氮原子；(iv)X4或X5中仅一个可以选自C(＝O)、C(＝NH)或C(＝S)；以及(v)该化合物不是以下化合物之一：6‑[(环丙基氨基)磺酰基]‑2,3‑二氢‑2‑甲基‑N‑[4‑(1‑吡咯烷基)苯基]‑1H‑吲哚‑1‑甲酰胺；6‑[(环丙基氨基)磺酰基]‑2,3‑二氢‑N‑(4‑甲氧基苯酚)‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑1‑甲酰胺；N‑[1,1'‑联苯基]‑4‑基‑6‑[(环丙基氨基)磺酰基]‑2,3‑二氢‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑1‑甲酰胺；6‑[(环丙基氨基)磺酰基]‑2,3‑二氢‑2‑甲基‑N‑[4‑(4‑吗啉基)苯基]‑1H‑吲哚‑1‑甲酰胺；6‑[(环丙基氨基)磺酰基]‑2,3‑二氢‑N‑(4‑乙氧基苯酚)‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑1‑甲酰胺；N‑(1,1‑二甲基乙基)‑1H‑吲哚‑6‑磺酰胺；3‑(1‑环己烯‑1‑基)‑N‑(1,1‑二甲基乙基)‑1H‑吲哚‑6‑磺酰胺；3‑环己基‑N‑(1,1‑二甲基乙基)‑1H‑吲哚‑6‑磺酰胺；2‑溴‑3‑环己基‑N‑(1,1‑二甲基乙基)‑1H‑吲哚‑6‑磺酰胺；2‑(2‑氨基‑4‑甲基苯基)‑3‑环己基‑N‑(1,1‑二甲基乙基)‑1H‑吲哚‑6‑磺酰胺；6‑[(环丙基氨基)磺酰基]‑1‑(1‑甲基乙基)‑1H‑吲唑‑4‑甲酸甲酯；或者6‑[(环丙基氨基)磺酰基]‑1‑(1‑甲基乙基)‑1H‑吲唑‑4‑甲酸。