[发明专利]茚基化合物、药物组合物及其医药用途

摘要

本发明公开了化合物，例如式I化合物，其中R、R0、R1‑R8、n、X、Y、Y'和E如本文所述，含有这些化合物的药物组合物，以及治疗或预防疾病或病症例如癌症的方法。

主权项

式I化合物、或其药学上可接受的盐或其前药：其中：R和R0独立地选自：氢、羟基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、氰基、氰基烷基、卤素、叠氮基、烷氧基、卤代烷基，以及选自氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、和碳环基氨基、碳环基烷基氨基、杂环基氨基和杂环基烷基氨基的取代或未取代的基团，其中所述环结构是饱和或不饱和的；或者R和R0一起为双键氧或双键硫，或者R和R0一起为键合到氢、羟基、烷基或卤代烷基之一上的双键氮，或者R和R0一起为键合至独立地选自氢、羟基、烷基和卤代烷基的两个取代基上的双键碳，或者R0是作为取代或未取代的、饱和或不饱和的3‑、4‑、5‑、6‑或7‑元杂环的一部分的氮；或者R和R0一起为取代或未取代的、饱和或不饱和的3‑、4‑、5‑、6‑或7‑元杂环；n为0、1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、羧基、烷氧基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、羟基烷基、醛基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、氰基、氰基烷基、硝基、叠氮基，以及选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基和磺酰氨基的取代或未取代的基团；R5、R6、R7和R8独立地选自：氢、烷基、卤代烷基和烷氧基；或者R5和R6一起形成碳‑碳键；Y为氢、烷基或卤代烷基，且Y'为氢、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基或烷氧基，或者Y和Y'一起为双键氧或双键硫，或者Y和Y'一起为键合至氢、羟基、烷基、或卤代烷基上的双键氮；X选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和羟基，条件是当Y和Y'一起在式I化合物中的氧时，则X不是羟基，其中R5和R6一起为碳‑碳键，或者X为NR'R，其中R'独立地选自：氢、羟基、烷基、芳氧基、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基环烷基、芳基环烯基、碳环基和碳环基烷基(其中碳环基和碳环基烷基的碳环选自：不含双键或含有一个、两个或三个双键的7‑元碳环，不含双键或含有一个、两个或三个双键的6‑元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的5‑元碳环，不含双键或含有一个双键的4‑元碳环和不含双键的3‑元碳环)、杂环基和杂环基烷基，其中杂环基和杂环基烷基的杂环选自：7‑元杂环、6‑元杂环和5‑元杂环，并且所述芳基、芳基烷基、芳基亚烷基、芳基环烷基或芳基环烯基结构中的芳基或者所述碳环或杂环结构任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基、磺酰氨基；R选自氢、烷基、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基、氰基烷基、卤代烷基、烷基羰基烷基羰基氧基、吡啶基和COR11，其中R11选自氢、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和芳基；或者R'和R一起形成含有至少一个氮和任选的氧或硫的5‑、6‑或7‑元饱和或不饱和的杂环，并且所述杂环任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；和E为取代或未取代的、饱和或不饱和的7‑元、6‑元、5‑元、4‑元或3‑元碳环或杂环；条件是当E为取代的芳基或杂芳基时，则在芳基或杂芳基环上的取代基不能为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，并且当R'为二烷基氨基烷基时，在芳环上的取代基不能为烷基巯基，也不能为对‑卤代；或者，当R5和R6一起为碳‑碳键、R为氢和R'为取代的芳基烷基时，则E不能是选自下列的取代或未取代的杂环：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、azinyl、四唑基、哒嗪基和吡咯基；或者，当n为1或2、R5和R6一起形成碳‑碳键、Y和Y'为氢、或Y和Y'一起为氧、且E为取代的苯基时，则X不能为氢、烷基、卤代烷基、烷基巯基或NR'R，其中R'为氢、羟基或烷基，且R为氢、烷基或卤代烷基；或者，当R5和R6独立地选自氢或烷基或者R5和R6一起形成碳‑碳键、E为取代的芳基或杂芳基、且X为NR'R时，其中R'为氢或羟基，且R为COR11时，则R11不能是烷基、烷氧基或氨基；或者，当R5、R6、R7和R8独立地选自：氢、烷基和烷氧基，或者R5和R6形成碳‑碳键，R7为氢，R8为氢、烷氧基或烷基，E为被至少两个羟基或至少两个烷氧基取代的苯基，且Y和Y'一起为双键氧时，则X不能是取代的烷氧基或NR'R，其中R'选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、苯基、茚满基、碳环基烷基(其中所述碳环是3‑元的)、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环基和杂环基烷基中的杂环选自：吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和N‑吗啉代，并且其中R'的任何环状结构是未取代的或被一个或多个卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基所取代；且R选自氢、烷基、烷基氨基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基烷基羰基氧基和吡啶基；或者，当R和R0为氢，R1、R2、R3和R4中的至少一个为卤素，Y和Y'一起为双键氧，且X为NR'R”，其中R'是呋喃基烷基，且R”选自氢和COR11，其中R11选自氢、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和芳基，则E不能是3,4,5‑三甲氧基苯基；或者，当R'为卤代苯基烷基，且R”为氢时，则E不能是卤代苯基；或者，当n＝0，且Y和Y'一起为双键氧时，则X不能是烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或NR'R”，其中R”为氢和R'为烷基、芳基或芳基烷基。