[发明专利]曲格列汀的合成方法

摘要

本发明公开了一种曲格列汀的合成方法及由该方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中间体。其中曲格列汀的合成方法包括以下步骤：S1、以2‑羟甲基‑4‑氟苯甲腈为起始原料，经氯代反应得到2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈；S2、将所述2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈作为中间体，经缩合反应得到2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈；S3、将2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈作为中间体，经氨化反应得到曲格列汀碱。该方法避免了高毒的氰化铜的使用，不但提高了合成过程的安全性，友好了环境，而且所形成的氯代中间体更加稳定，且无刺激性。

主权项

1.一种曲格列汀的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：S1、以2‑羟甲基‑4‑氟苯甲腈为起始原料，经氯代反应得到2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈；S2、将所述2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈作为中间体，经缩合反应得到2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈；S3、将2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈作为中间体，经氨化反应得到曲格列汀碱；其中所述S1包括以下步骤:在氯化处理条件下，将2‑羟甲基‑4‑氟苯甲腈与氯代试剂按重量比1:3.5‑1:6接触反应，以得到2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈；所述S2包括以下步骤：将2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈溶解于第一有机溶剂中，得到2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈溶液，所述第一有机溶剂为甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、苯、氯仿和甲基叔丁基醚中的一种或多种；将6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶溶解于第二有机溶剂中，得到6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶溶液，所述第二有机溶剂为N,N‑二异丙基乙胺和N‑甲基吡咯烷酮3:7的混合物；在缩合反应条件下，将所述2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈溶液与6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶溶液接触反应，得到所述2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈；所述S3包括以下步骤：将(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐和碳酸钾与第三溶剂混合，得到混合反应液，所述第三溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇和四氢呋喃中的一种或多种有机溶剂与水的混合溶液，且有机溶剂与水的体积比为22:1～17:1；将所述2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈按照其与(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐的摩尔比为1:1～1.5加入到所述混合反应液中，在氨化反应条件下进行反应形成所述曲格列汀碱粗品。