[发明专利]一种依匹哌唑新的制备方法

摘要

本发明提供了一种依匹哌唑的新制备方法，属于药物与化学合成技术领域。它解决了现有的依匹哌唑的制备方法中的杂质高，收率低，污染严重的问题。该方法以4‑羟基苯并噻吩为起始原料经4步反应制得了中间体Ⅴ，以7‑羟基‑2‑喹诺酮经2步反应制得了中间体Ⅶ，中间体Ⅴ和中间体Ⅶ经缩合制得了符合临床药用的依匹哌唑。本发明原料易得、价格低廉、操作简单，反应条件温和，具有良好的工业化应用价值。

主权项

1.一种制备依匹哌唑(I)的方法，其结构式为：其特征在于分别以4‑羟基苯并噻吩和7‑羟基‑2‑喹诺酮为起始原料制得中间体Ⅴ和中间体Ⅶ，再经过缩合反应制得依匹哌唑，合成路线为：反应步骤为：a、Ⅱ的制备：4‑羟基苯并噻吩在惰性溶剂中，用氢化钠处理，再和2‑溴异丁酰胺在90～100℃下反应达到终点，反应完毕冷却至室温，经碱洗、水洗，浓缩至干即得白色固体中间体Ⅱ；b、Ⅲ的制备：中间体Ⅱ和N，N‑二甲基丙烯基脲在甲苯溶剂中在氢化钠条件下回流反应达到终点，冷却，加水后经萃取，洗涤，浓缩即得白色固体中间体Ⅲ；c、Ⅳ的制备：中间体Ⅲ在浓盐酸作用下回流反应达到终点，然后经过碱化，萃取洗涤、干燥浓缩后处理得到白色固体中间体Ⅳ；d、Ⅴ的制备中间体Ⅳ在醇类溶剂中，用固体碱做缚酸剂，回流反应达到终点后，冷却，过滤，浓缩，粗品重结晶即得白色固体中间体Ⅴ；e、Ⅵ的制备7‑羟基‑2‑喹诺酮和4‑溴丁醇在DMF溶剂中以碳酸钾作碱回流反应，到达终点后冷却，过滤，浓缩即得中间体Ⅵ；f、Ⅶ的制备中间体Ⅵ在氯代烷溶剂中，以有机碱为缚酸剂，和甲磺酰氯反应，到达终点后水洗、干燥、浓缩即得中间体Ⅶ；g、Ⅰ的制备：中间体Ⅴ和中间体Ⅶ在极性溶剂中，用固体碱处理，制得粗品，粗品用乙醇精制即得临床药用的依匹哌唑。