[发明专利]含硫尿苷抗癌化合物及其中间体和制备方法

摘要

本发明涉及一种对UVA光有较强敏感性的具有抗癌活性的4‑硫‑5‑(2‑卤代乙烯基)尿苷化合物及这种化合物的中间体和制备方法。所述方法包括下列反应：碘化反应，卤代反应，保护糖环上的羟基，硫取代氧，以及脱去O保护基团，可得4‑硫‑5‑(2‑卤代乙烯基)尿苷。本发明具有反应时间短，产率高，产品纯度高的优点，避免了传统合成方法的耗时耗能，产率低下等缺点。为进一步开发含硫核苷类药物提供了有利条件。

主权项

1.一种含硫尿苷抗癌化合物的合成方法，所述含硫尿苷抗癌化合物为4‑硫‑5‑(2‑卤代乙烯基)尿苷，其特征在于，4‑硫‑5‑(2‑卤代乙烯基)尿苷的化学通式(I)为：R₁代表H；R₂代表OH；X代表卤素溴；所述含硫尿苷抗癌化合物，其合成方法包括如下步骤：A.碘化反应，将尿苷在酸性条件下进行5位碘化反应；B.5位取代反应，用丙烯酸酯取代碘，获得(E)‑5‑(2‑丙烯酸酯基)‑尿苷；C.卤代反应，用步骤B中获得的产物与卤代试剂反应合成(E)‑5‑(2‑卤代乙烯基)尿苷；D.保护糖环上的羟基，将(E)‑5‑(2‑卤代乙烯基)尿苷由氧保护基团保护；E.硫取代氧，将使用氧保护基团保护后的化合物与五硫化二磷反应；F.脱去氧保护基团，将步骤E中所得产物溶入制备好的氨甲醇溶液，可得4‑硫‑5‑(2‑卤代乙烯基)尿苷；所述的步骤C进一步包括：C1.用步骤B所得产物与氢氧化钠溶液进行水解反应合成(E)‑5‑(2‑羧乙烯基)‑尿苷；C2.用(E)‑5‑(2‑羧乙烯基)‑尿苷进行卤化反应合成(E)‑5‑(2‑卤代乙烯基)尿苷；所述的步骤C1具体为：将(E)‑5‑(2‑丙烯酸酯)‑尿苷溶液逐滴加入到氢氧化钠溶液中，反应完全后在冰浴条件下逐滴加入浓盐酸，直到pH为1，静置后抽滤得到白色固体；所述的步骤C2，具体为：取(E)‑5‑(2‑羧乙烯基)‑尿苷在100℃条件下与无水碳酸钾及卤代试剂反应，旋蒸除去一半溶剂，置于冰箱中过夜，抽滤后得到产品；所述的步骤A具体为：在110℃条件下，尿苷和单质碘在0.212mol/L的稀硝酸溶液中反应，通过薄层色谱法监测反应情况,展开剂为CH₂Cl₂:CH₃OH＝7:1；产物用石油醚萃取，收集下层溶液；静置后收集析出的白色固体；所述步骤B具体为：将无水1,4‑二氧六环加氩气保护，加热至70℃，依次加入醋酸钯、三苯基膦和三乙胺，搅拌到溶液变成深红色；加入步骤A的产物，与丙烯酸酯反应，通过薄层色谱法监测反应情况,展开剂为CH₂Cl₂:CH₃OH＝7:1；过滤收集滤液，静置至滤液中有大量固体析出；用无水乙醇重结晶，得到白色絮状固体；所述的步骤D具体为：取步骤C产物在冰浴条件下与无水吡啶以及醋酸酐反应；通过薄层色谱法监测反应情况；减压条件下除去溶剂，得到粘稠状物质，用无水乙醇重结晶得到灰白色固体；所述的E步骤具体为：取D步骤产物溶于1,4‑二氧六环，在105℃条件下与P₂S₅反应，用薄层色谱法检测反应情况，展开剂为PE:EA＝1:1；减压条件下除去溶剂，得到棕红色固体；用PE:EA＝2:1做洗脱剂，柱分离得到黄色固体；所述F步骤具体为：取E步骤产物在氨甲醇溶液中反应，通过薄层色谱法检测反应情况，展开剂为CHCl₂:CH₃OH＝7:1；减压条件下除去溶剂，得到黄色固体，用CHCl₂:CH₃OH＝7:1柱分离，得到产品。