[发明专利]一种拉科酰胺的合成方法

摘要

本发明公开了一种拉科酰胺的合成方法。该方法是将D‑丝氨酸、叔胺、氯甲酸烷基酯和苄胺反应生成R‑2‑异丁氧羰基‑N‑苄基‑3‑羟基丙酰胺；然后与重氮甲烷反应生成R‑2‑异丁氧羰基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺，然后经过还原和乙酰化得到拉科酰胺。该方法制备的拉科酰胺纯度达到99.95％以上，手性纯度达到99.90％。

主权项

一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，将D‑丝氨酸、叔胺、氯甲酸烷基酯和苄胺反应生成R‑2‑异丁氧羰基‑N‑苄基‑3‑羟基丙酰胺；然后与重氮甲烷反应生成R‑2‑异丁氧羰基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺，然后经过还原和乙酰化得到拉科酰胺；包括以下步骤：(1)以二氯甲烷为反应溶剂，控制反应温度‑10℃～‑15℃，反应容器中先加入D‑丝氨酸，然后依次加入叔胺、氯甲酸烷基酯和苄胺后反应1.5～3.5小时，反应完毕后依次经水洗、酸洗、碱洗、水洗、抽滤，得到含有R‑2‑异丁氧羰基‑N‑苄基‑3‑羟基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述D‑丝氨酸、氯甲酸烷基酯、叔胺和苄胺的摩尔比为1：1.9～2.1：1.9～2.1：0.95～1.05；(2)控制反应温度0℃以下，向步骤(1)的二氯甲烷溶液中，滴加重氮甲烷的乙醚溶液，滴毕室温下反应4‑6小时，反应完毕后，经水洗得到含有R‑2‑异丁氧羰基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述重氮甲烷与D‑丝氨酸的摩尔比为1.00～1.05：1；(3)向步骤(2)的二氯甲烷溶液中滴加酸，控温在20℃～30℃下反应1.5～3.5小时，反应完毕后加水萃取，水相加无机碱调节pH值至11～13，加入二氯甲烷萃取，有机相抽滤后得到含R‑2‑氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述乙酰化试剂与D‑丝氨酸的摩尔比为0.85～0.90：1；(4)向步骤(3)的二氯甲烷溶液中滴加乙酰化试剂，滴毕，控制温度在20‑30℃反应1.5～3.5小时，然后经水洗、碱洗、水洗后，抽滤，滤液减压蒸馏得到拉科酰胺粗品；(5)将拉科酰胺粗品溶于有机溶剂中，降温至0‑10℃结晶，抽滤、干燥得到拉科酰胺纯品。