[发明专利]一种酶法制备1,3-氧硫杂戊烷手性中间体的方法

摘要

本发明提供了一种酶法制备1,3-氧硫杂戊烷手性中间体的方法，即制备2R-苯甲酰氧甲基-5S-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷（Ⅰ）的方法，采用固定化蛋白酶催化1，4-二噻烷-2，5-二醇（Ⅱ）与苯甲酰氧乙醛（Ⅲ）反应，反应介质为四氢呋喃（THF）、乙酸乙酯,或者四氢呋喃与乙酸乙酯的混合物，用三乙胺调节pH为9-11，反应温度30-50℃，通过酶催化的动态共价动力学拆分制得，反应产率高，对映体过量率高。本发明以一锅法酶催化高效不对称合成Ⅰ，酶立体选择高，反应条件温和，避免了现有技术中化学催化剂、手性辅助试剂的使用，环境友好，安全性好。

主权项

一种酶法制备1,3‑氧硫杂戊烷手性中间体（Ⅰ）的方法，其特征在于用固定化蛋白酶催化1，4‑二噻烷‑2，5‑二醇（Ⅱ）与苯甲酰氧乙醛（Ⅲ）反应，反应介质为四氢呋喃（THF）、乙酸乙酯或者四氢呋喃与乙酸乙酯的混合物，得到关键手性中间体2R‑苯甲酰氧甲基‑5S‑乙酰氧基‑1，3‑氧硫杂戊烷（Ⅰ），反应式如下：固定化蛋白酶的使用浓度为300‑600U/mL，在反应介质中等摩尔加入底物Ⅱ和Ⅲ，使浓度为0.04‑0.2 mol/L，用三乙胺调节pH为9‑11，反应温度30‑50℃，加入固定化蛋白酶，开始反应；反应1‑2小时后，开始流加操作，等摩尔流加Ⅱ和Ⅲ，流加量为0.05‑0.2mol/h L,反应时间10‑28小时；产率92‑98％，对映体过量率ee值为95‑99％；滤出固定化酶，蒸出有机溶剂，得到拉米夫定关键手性中间体（Ⅰ），所述蛋白酶来自地衣芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌或者短小芽孢杆菌。