[发明专利]7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的制备

摘要

本发明属于头孢菌素类药物中间体合成领域，公开了7‑苯乙酰胺‑3‑氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（简称GCLE）的制备方法，本发明以青霉素G钾盐为初始原料，首先与对甲氧基苄氯反应，过氧乙酸氧化，制得青霉素亚砜酯，青霉素亚砜酯先与2‑巯基苯并噻唑反应，再与苯亚磺酸作用得开环物，开环物和氯气作用，在甲醇溶剂下，用甲醇钠闭环，得到7‑苯乙酰胺‑3‑氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，本发明溶剂简单易回收，反应条件温和，操作简便，易于工业化生产。

主权项

一种7‑苯乙酰胺‑3‑氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的制备，其特征在于该方法包括下列步骤：（1）、对甲氧苄氯的制备：用对甲氧苄醇和浓盐酸直接反应，分去水相，直接得到对甲氧苄氯；（2）、青霉素亚砜对甲氧基苄酯的制备：在二甲苯和N，N‑二甲基甲酰胺（以下简称DMF）的体积比为5：1~10：1的混合溶剂中，加入青霉素G钾盐和对甲氧苄氯、烷基溴化胺，55~60℃反应6~8h，生成青霉素对甲氧基苄酯溶液，向此溶液中加水，分去水层，在0~5℃，向青霉素对甲氧基苄酯二甲苯溶液中滴加含量为15~25%过氧乙酸，氧化成青霉素亚砜对甲氧基苄酯，过滤，水洗涤，溶剂重结晶，即得青霉素亚砜对甲氧基苄酯固体；（3）、开环氮杂丁酮亚磺酸中间体的合成： 在二氧六环溶剂中，加入2‑巯基苯并噻唑，青霉素亚砜对甲氧基苄酯固体，在90~110℃开环，先形成青霉素苯并噻唑开环物，减压除去溶剂，用乙醇：水体积比为4：1的的乙醇溶剂溶解，用苯亚磺酸进行置换反应，形成氮杂丁酮亚磺酸中间体；（4）、GCLE的合成：氮杂丁酮亚磺酸中间体在二氧六环溶剂中，用氯气在其烯丙位基氯化，形成氮杂丁酮亚磺酸烯丙基氯化物，除去溶剂，用甲醇溶解，而后在0~5℃用甲醇钠闭环，得到GCLE。