[发明专利](R)‑N‑叔丁氧羰基联苯丙氨醇的制备方法

摘要

本发明公开了一种(R)‑N‑叔丁氧羰基联苯丙氨醇的制备方法，包括以下步骤以对溴联苯和(S)‑苄氧甲基环氧乙烷为原料，生成化合物1；将化合物1、三苯基膦、R2‑H和低极性溶剂混合后进行反应，得含有化合物6的底物，所述R2‑H为N‑(叔丁氧羰基)‑对甲苯磺酰胺、或苄基叔丁基酰亚胺二甲酯；将含有化合物6的底物进行后续的反应，最终获得(R)‑N‑叔丁氧羰基联苯丙氨醇。本发明的制备法具有副反应少、反应条件温和、收率高、可操作性强、产品质量稳定、副产物易分离等优点，更适用于产业化生产。

主权项

(R)‑N‑叔丁氧羰基联苯丙氨醇的制备方法，其特征是依次进行以下步骤：1)、将镁和作为溶剂的无水四氢呋喃投入到反应瓶中，在氮气保护下升温至35～55℃，加入碘以及加入对溴联苯/四氢呋喃溶液制备格氏试剂，对溴联苯和镁的摩尔比为1:1～1.5，碘与对溴联苯的重量比为0.1％～0.5％，反应时间为2～6h；然后降低反应温度至‑15～0℃，加入碘化亚铜，再滴加(S)‑苄氧甲基环氧乙烷/四氢呋喃溶液，对溴联苯和碘化亚铜的摩尔比为1:0.1～0.5，对溴联苯和(S)‑苄氧甲基环氧乙烷的摩尔比为1:1～1.5，反应时间为2～6h，得到化合物1；该化合物1的结构式为：2)、将化合物1、三苯基膦、R2‑H和低极性溶剂混合，化合物1与三苯基膦的摩尔比为1:1～2，化合物1与R2‑H的摩尔比为1:1～2，在氮气保护下控制反应温度为‑1～15℃，再加入偶氮二甲酸二酯进行保温反应，化合物1和偶氮二甲酸二酯的摩尔比为1:1～2，反应时间为2～6h，所得反应液减压蒸发除去低极性溶剂，得到含有化合物6的底物；R2‑H为N‑(叔丁氧羰基)‑对甲苯磺酰胺，苄基叔丁基酰亚胺二甲酯；该化合物6的结构式为：所述低极性溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈；3)、当R2‑H为N‑(叔丁氧羰基)‑对甲苯磺酰胺时，以醇作为溶剂，将步骤2)所得全部的含有化合物6的底物以及Mg加热至20～70℃进行反应，反应时间为2～15h；所述Mg与化合物1的摩尔比为4～5：1；得化合物4，该化合物4的结构式为：当R2‑H为苄基叔丁基亚胺二甲酯时，以醇作为溶剂，将步骤2)所得的含有化合物6的底物搅拌2～15h，所得反应液直接进行下述步骤；4)、以醇为溶剂，利用H2调节压力至0.5～3Mpa，步骤3)所得的全部反应液或者化合物4与Pd/C混合后进行反应；所述Pd/C中Pd的质量含量为10％；化合物4与Pd/C中的Pd的摩尔比为1:0.001～0.004，或者，步骤3)中的化合物6与Pd/C中的Pd的摩尔比为1:0.006～0.008；反应温度为25～60℃，反应时间为2～16h，得到化合物5；该化合物5为(R)‑N‑叔丁氧羰基联苯丙氨醇，其结构式为：