[发明专利]一种醋酸亮丙瑞林的制备方法

摘要

本发明涉及一种醋酸亮丙瑞林的制备方法。主要解决现有醋酸亮丙瑞林制备方法存在生产工序复杂、周期长、成本高、收率低、转盐困难等技术问题。本发明的技术方案是：通过固相合成的方法得到亮丙瑞林粗品，对亮丙瑞林粗品进行溶解、过滤、检测后利用反相高相液相色谱系统对其进行粗纯、精纯、浓缩、转盐、再浓缩、过滤，最后进行冷冻干燥，得到白色絮状粉末产品。本发明所述的纯化制备方法既适合于实验室研发，也适合于大规模的工业化生产。

主权项

一种醋酸亮丙瑞林的制备方法，其特征是包括以下步骤：1）固相树脂Boc‑Pro‑聚苯乙烯树脂置于反应瓶中，用无水CH₂Cl₂搅拌洗涤，抽干；经去保护基、洗涤、中和、洗涤、抽干，然后按照亮丙瑞林多肽序列，依次接二肽、接三肽、直到接完九肽，得到亮丙瑞林九肽树脂pGlu‑His‑Trp‑Ser‑Tyr‑D‑Leu‑Leu‑Arg‑Pro‑聚苯乙烯树脂，最后经过裂解脱侧链保护，沉淀、过滤、析出固体，洗涤，抽干，真空干燥至恒重，得到亮丙瑞林粗品；2）亮丙瑞林粗品溶解在醋酸、乙腈、水溶液中，超声处理，经过滤膜过滤，取滤液待用；3）利用高效液相色谱仪检测亮丙瑞林粗品纯度；利用质谱仪器确认亮丙瑞林粗品分子量；4）对过滤后的亮丙瑞林粗品进行粗纯，利用反相高效液相色谱系统，制备动态轴向压缩柱，流动相A为质量百分浓度100%乙腈溶液，流动相B为质量百分浓度100%纯化水，进行等度洗脱分离纯化；采用紫外检测器对样品进行检测，收集目的峰值的肽溶液；5）对粗纯后的亮丙瑞林粗品进行分离纯化，利用反相高效液相色谱系统，制备动态轴向压缩柱，流动相A为质量百分浓度100%乙腈溶液，流动相B为质量百分浓度0.1%‑0.3%醋酸水溶液，进行梯度洗脱分离纯化；采用紫外检测器对样品进行检测，分段收集目的峰值的肽溶液。6）将分离纯化后的高纯度高浓度目的肽溶液进行减压旋蒸浓缩，浓缩液收集待用；7）将浓缩液经过反相动态轴向压缩柱采用离子交换法转成醋酸盐；8）将转好醋酸盐合格产品进行减压旋蒸浓缩、冷冻干燥，得到白色絮状粉末产品，经检测合格即为最终产品。