[发明专利]用于分析非马沙坦有关物质的HPLC方法及这些杂质作参比标准的用途

摘要

本发明涉及对非马沙坦钾(2‑丁基‑5‑二甲基氨基硫代甲酰甲基‑6‑甲基‑3‑[[2′‑(1H‑四唑‑5‑基)联苯‑4‑基]甲基]嘧啶‑4(3H)‑酮钾盐)或其水合物制备过程中出现的杂质进行分析的方法，其中杂质选自化合物A‑L，所述方法包括：(1)将含有非马沙坦或其水合物样品溶解在溶剂中以制备样品溶液；(，2)将化合物A～L中任何一种或多种的样品溶解在溶剂中以制备参比标准溶液或对照品溶液；(3)对样品溶液和参比标准溶液实施色谱技术；以及(4)通过参照该参比标准溶液中存在的已知化合物A‑L的一种或多种，测定样品中化合物A～L中的任何一种或多种的存在。

主权项

1.检测式II的非马沙坦或其水合物或含有非马沙坦或其水合物的药物的样品纯度的方法，包括通过色谱法测定样品中的杂质，所述杂质选自下述化合物A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K和L中的一种或多种，其中非马沙坦为2‑丁基‑5‑二甲基氨基硫代甲酰甲基‑6‑甲基‑3‑[[2'‑(1H‑四唑‑5‑基)联苯‑4‑基]甲基]嘧啶‑4(3H)‑酮钾盐，结构如式II所示：化合物A为(E)‑2‑(2‑丁基‑6甲基‑4‑羰基嘧啶基‑5‑(4H)‑亚基)‑N，N‑二甲基乙酰胺，并具有以下结构：化合物B为三苯基甲烷，并具有以下结构：化合物C为三苯基醇，并具有以下结构：化合物D为三苯基甲醚，并具有以下结构：化合物E为2‑(1‑((2’‑(1H‑四氮唑‑5‑基)‑[1,1’‑二苯基]‑4‑基)甲基)‑2‑丁基‑4‑甲基‑6‑氧‑1,6‑二氢嘧啶‑5‑基)‑N,N‑二甲基乙酰胺，并具有以下结构：化合物F为2‑(2‑丁基‑4‑甲基‑6‑氧‑1‑((2’‑(1‑三苯甲基‑1H‑四氮唑‑5‑基)‑[1,1’‑二苯基]‑4‑基)甲基)1,6‑二氢嘧啶‑5‑基)‑N,N‑二甲基硫代乙酰胺，并具有以下结构：化合物G为2‑(1‑((2’‑(1H‑四氮唑‑5‑基)‑[1,1’‑二苯基]‑4‑基)甲基)‑2‑丁基‑4‑甲基‑6‑氧‑1,6‑二氢嘧啶‑5‑基)乙酸，并具有以下结构：化合物H为2‑(2‑丁基‑4‑甲基‑1‑((2’‑(1‑甲基‑1H‑四氮唑‑5‑基)‑[1,1’‑二苯基]‑4‑基)甲基)‑6‑氧‑1,6‑二氢嘧啶‑5‑基)‑N，N‑二甲基硫代乙酰胺，并具有以下结构：化合物I为2‑(2‑丁基‑1‑((2’‑腈基‑[1,1’‑二苯基]‑4‑基)甲基)‑4‑甲基‑6‑氧‑1,6‑二氢嘧啶‑5‑基)‑N,N‑二甲基硫代乙酰胺，并具有以下结构：化合物J为2‑(1‑([1,1’‑二苯基]‑4‑基‑甲基)‑2‑丁基‑4‑甲基‑6‑氧‑1,6‑二氢嘧啶‑5‑基)‑N,N‑二甲基硫代乙酰胺，并具有以下结构：化合物K为2‑(1‑((2’‑(1H‑四氮唑‑5‑基)‑[1,1’‑二苯基]‑4‑基)甲基)‑2‑丁基‑6‑硫代羰基‑1,6‑二羟基嘧啶‑5‑基)‑N,N’‑二甲基硫代乙酰胺，并具有以下结构：化合物L为2‑(1‑((2’‑(1H‑四氮唑‑5‑基)‑[1,1’‑二苯基]‑4‑基)甲基)‑2‑丁基‑4‑甲基‑6‑氧‑1,6‑二氢嘧啶‑5‑基)乙酰甲酯，并具有以下结构：所述方法包括：(1)将含有非马沙坦或其水合物样品溶解在溶剂中以制备样品溶液；(2)将化合物A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K和L中任何一种或多种的样品溶解在溶剂中以制备参比标准溶液或对照品溶液；(3)对样品溶液和参比标准溶液实施色谱技术；以及(4)通过参照该参比标准溶液中存在的已知化合物A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K和L的一种或多种，测定样品中化合物A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K和L中的任何一种或多种的存在，其中所述色谱法为梯度HPLC法，其中所述色谱法使用的固相是十八烷基硅烷键合硅胶，在所述梯度HPLC方法中，检测波长为210nm，流动相包括缓冲溶液A和有机溶剂B的组合，所述缓冲溶液A为磷酸和磷酸盐，或磷酸盐的水溶液用磷酸调节过pH的水溶液，所述有机溶剂B为乙腈，其中所述磷酸存在的浓度为0.03体积％至1.5体积％，其中所述缓冲溶液A的pH为2.0～4.0，其中在所述梯度HPLC方法中，所述流动相包含如下的梯度设计：