[发明专利]一种改进的苯磺贝他斯汀的制备方法

摘要

本发明涉及一种改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，包括如下步骤：第一步，将2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与拆分剂反应，得到S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸盐，第二步，将S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸盐加酸萃取得S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶，第三步，在乙腈中顺序进行S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与4‑溴代丁酸乙酯偶联反应，水解反应和成盐反应，得到苯磺贝他斯汀。本发明技术方案大大提高收率，缩短工艺时间，所得产品纯度高，安全稳定。 1

主权项

1.一种苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：第一步，将起始底物2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与拆分剂N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸在有机溶剂 A中反应，得到S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸盐，第二步，将S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸盐溶于水后加酸和有机溶剂B萃取，分离水相，加碱和有机溶剂B萃取，分离有机相，除去溶剂得S‑2‑[(4‑氯 苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶，第三步，在乙腈体系中一锅法完成S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与4‑溴代丁酸乙酯的偶联反应，S‑4‑[4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸乙酯的水解反应和S‑4‑[4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸与苯磺酸的成盐反应，得到苯磺贝他斯汀，其中，所述有机溶剂A选自乙酸乙酯或异丙醚；所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷。

2.如权利要求1所述的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

第一步，将起始底物2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶加入有机溶剂A中，再加入拆分剂N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸，搅拌升温至反应温度50 ~ 80℃，搅拌反应0.5 ~ 3h，冷却至10 ~ 30℃，析晶，过滤，滤饼溶于50 ~ 80℃下的40 ~ 60倍量的有机溶剂A中，冷却至10 ~ 30℃析晶， 过滤，干燥，得到S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸盐，其中，所述2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸的摩尔比例为 1：（0.5 ~ 1），所述有机溶剂A选自乙酸乙酯或异丙醚；

第二步，将第一步所得的S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸盐溶解于水中，加盐酸搅拌充分反应，再加入有机溶剂B萃取，分离水相，加入NaOH溶液搅拌充分反应，再加入有机溶剂B萃取，分离有机相，干燥，过滤，滤液浓缩至干，即得S‑2‑ [(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶，其中，所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷，所述S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸盐与盐酸的摩尔比为1：（1 ~ 2），所述盐酸与NaOH的摩尔比为1：（1 ~ 2）；

第三步，包含如下步骤：

（1）将S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与4‑溴代丁酸乙酯溶解乙腈中，再加入碳酸钾粉末，升温至50 ~ 80℃，搅拌反应4 ~ 10h；

（2）步骤（1）的反应体系温度降至15 ~ 35℃，再加入NaOH溶液，搅拌1 ~ 4h；

（3）向步骤（2）所得的反应体系中第一次加入苯磺酸，搅拌，过滤；

（4）向步骤（3）所得的滤液中第二次加入苯磺酸，升温至50 ~ 80℃，热滤，滤液冷却至‑10 ~ 5℃析晶，过滤，干燥，得到苯磺贝他斯汀；

其中，所述S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶、4‑溴代丁酸乙酯和碳酸钾的摩尔比例为1：1：1，所述S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与NaOH的摩尔比例为 1:（1 ~ 2），所述NaOH与第一次加入的苯磺酸的摩尔比例为1：1，所述S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与第二次加入的苯磺酸的摩尔比例为1：1。

3.如权利要求2所述的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于：第一步中所述反应温度为65 ~ 80℃。

4.如权利要求2所述的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于：第一步中所述析晶温度为10 ~ 20℃，所述析晶时间为5 ~ 10h。

5.如权利要求2所述的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于：第二步中所述干燥为采用无水硫酸钠干燥。

6.如权利要求2所述的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于：第三步（1）中回流反应时间为6h。

7.如权利要求2所述的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于：第三步（4）中所述析晶温度为‑5 ~ 5℃，所述析晶时间为6 ~ 14h。

8.一种由中间体S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶作为起始物一锅法制备苯磺贝他斯汀的方法，其特征在于：包含如下步骤：

（1）将S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与4‑溴代丁酸乙酯溶解于乙腈中， 再加入碳酸钾粉末，升温至50 ~ 80℃，搅拌反应4 ~ 10h；

（2）步骤（1）的反应体系温度降至15 ~ 35℃，再加入NaOH溶液，搅拌1 ~ 4h；

（3）向步骤（2）所得的反应体系中第一次加入苯磺酸，搅拌，过滤；

（4）向步骤（3）所得的滤液中第二次加入苯磺酸，升温至50 ~ 80℃，热滤，滤液冷却至‑10 ~ 5℃析晶，过滤，干燥，得到苯磺贝他斯汀；

其中，所述S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶、4‑溴代丁酸乙酯和碳酸钾的摩尔比例为1：1：1，所述S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与NaOH的摩尔比例为 1：（1 ~ 2），所述NaOH与第一次加入的苯磺酸的摩尔比例为1：1，所述S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与第二次加入的苯磺酸的摩尔比例为1：1。

9.如权利要求8所述的由中间体S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶作为起始物一锅法制备苯磺贝他斯汀的方法，其特征在于：步骤（1）回流时间为6h。

10.如权利要求8所述的由中间体S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶作为起始物一锅法制备苯磺贝他斯汀的方法，其特征在于：步骤（4）所述析晶温度为‑5~5℃，析晶时间6~ 14h。